湯 淏，嚴文強

(江蘇省科技情報研究所 江蘇南京210042)

基于專利地圖的全球核酸藥物發(fā)展研究

湯 淏，嚴文強

(江蘇省科技情報研究所 江蘇南京210042)

近年來，核酸藥物由于其針對致病基因具有特異性的特點在抗病毒、抗腫瘤領域逐漸具有廣泛的應用前景。通過Thomson Innovation(TI)在對德溫特世界專利索引(DWPI)中全球核酸藥物的專利數(shù)據(jù)進行檢索和圖形化處理的基礎上，運用專利地圖分析了全球核酸藥物領域的發(fā)展態(tài)勢、研發(fā)重點和熱點、全球核酸藥物主要國家(地區(qū))分布和主要競爭機構(gòu)的情況。分析顯示：核酸藥物21世紀初發(fā)展至頂峰，目前顯現(xiàn)衰退趨勢；其中，DNA重組和RNA干擾技術(shù)是重點，并廣泛應用于腫瘤防治藥物中，初步揭示了當前全球核酸藥物領域的發(fā)展及其趨勢。

核酸藥物 專利地圖 DWPI TI

核酸(Nucleic Acids)是一種主要位于細胞核內(nèi)的生物大分子，其充當著生物體遺傳信息的攜帶和傳遞者。核酸可以分為脫氧核糖核酸(DNA)以及核糖核酸(RNA)。核酸存在于所有動植物細胞、微生物和病毒、噬菌體內(nèi)，是生命的最基本物質(zhì)之一，對生物的生長、遺傳、變異等現(xiàn)象起著重要的決定作用。[1]

核酸藥物是指各種具有不同功能的寡聚核糖核苷酸RNA或寡聚脫氧核糖核苷酸DNA，在核酸水準(DNA 和RNA)上作用于基因水平，在信息傳遞的上游階段起作用，效率比較高，且通過結(jié)合或裂解作用特異地針對致病基因，而對其他基因沒有影響。由于其具有特異性針對致病基因，即具有特定的靶點和作用機制，與作用于信息流最終產(chǎn)物——蛋白質(zhì)相比，核酸藥物具有更廣泛的應用前景。核酸藥物近年來在抗病毒、抗腫瘤方面顯示了不可替代的作用。一般認為，核酸藥物包括反義核酸(Antisense nucleic acid)、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、核酸適配體(Aptamer)、RNA干擾(RNAi)。[2-4]

1 研究方法與數(shù)據(jù)來源

選取德溫特世界專利索引(Derwent World Patents Index，DWPI)數(shù)據(jù)庫為主要數(shù)據(jù)源，通過Thomson Innovation(TI)對全球核酸藥物領域的專利數(shù)據(jù)進行檢索、處理和分析。DWPI數(shù)據(jù)庫收錄了來自全球90多個國家和地區(qū)的8000萬篇專利信息，包含題錄信息、PDF全文、法律狀態(tài)信息等專利信息深加工的數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)。[5]TI是集全球?qū)＠c知識產(chǎn)權(quán)分析工具于一身，擁有強大的分析和可視化工具，允許用戶快速、輕松地制作出所需的專利圖表。[6]

結(jié)合主題即題名(Title)、摘要(Abstract)和國際專利分類號(IPC)等字段進行綜合檢索，檢索數(shù)據(jù)截至為2012年12月，得到英文專利5760件，全部為發(fā)明專利。具體的檢索詞有："Nucleic* acid*"、Oligonucleotid*、Antisens*、Antigen*、Ribozym*、Aptamer*、RNAi、SiRNA、"small interfer* RNA"、drug*、medicin*；IPC號為：A61K31/70*、A61K31/71*、A61K31/72*、A61K31/73*、A61K48/00。通過TI獲得專利統(tǒng)計數(shù)據(jù)，并在此基礎上繪制了全球核酸藥物的專利地圖并做出分析。

2 世界核酸藥物專利分析

2.1 全球核酸藥物總體發(fā)展態(tài)勢

2.1.1 21世紀初發(fā)展至頂峰，目前顯現(xiàn)衰退趨勢

從專利的年度分布來看，全球核酸藥物專利申請起始于美國BIOTRICS 公司1977年申請的名為“Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof”的專利，此項專利享有1項1975年的美國優(yōu)先權(quán)。其后在較長的時間里，全球年申請量都在5件以內(nèi)。如圖1所示，顯示了從1983—2012年的30年間全球核酸藥物專利的發(fā)展趨勢，由于從專利申請到專利公開最長需要18個月的時間，所以2011和2012年的專利數(shù)據(jù)不完整，導致專利的數(shù)量在圖中有明顯下降的趨勢。從圖中還可看出，發(fā)展經(jīng)歷了3個階段，1983—1995年發(fā)展速度較為緩慢，年均專利數(shù)量增長較??；自1996年全球核酸藥物專利數(shù)量第一次突破了100件之后，發(fā)展迅猛，短短的2～3年專利數(shù)量已經(jīng)超過300件，到達第一個峰值，在經(jīng)歷短暫的下降后，保持良好的上升勢頭，于2000年到達頂峰值，年專利數(shù)量超過500件；隨后開始顯示下降的趨勢，跌落至300～400件，在2006年后有小幅的增長，但仍改變不了近年來顯現(xiàn)逐漸衰退的趨勢，這是現(xiàn)代生物技術(shù)進步和全球經(jīng)濟市場衰退相互制約的影響。

圖1 全球核酸藥物專利發(fā)展趨勢Fig.1 Development trend of global nucleic acid drug patents

2.1.2 PCT國際申請占主體，美國、中國位居國家申請前列

圖2 全球核酸藥物專利申請分布Fig.2 Global distribution of nucleic acid drug patent applications

圖2為全球核酸藥物專利類型的分布圖，其中通過PCT(Patent Cooperation Treaty，專利合作條約)途徑進行國際申請的專利數(shù)量將近2/3，其余1/3是普通國家申請，核酸藥物的全球化已得到了世界各國申請人的重視，紛紛通過PCT國際申請以獲得專利權(quán)在多個國家的保護。

2.2 全球核酸藥物研發(fā)重點和熱點

2.2.1 DNA重組和RNA干擾技術(shù)是重點，廣泛應用于腫瘤防治藥物中

從圖3來看主要的技術(shù)領域，C12N15(突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA或RNA，載體或其分離、制備或純化；所使用的宿主)、A61K48(含有插入到活體細胞中的遺傳物質(zhì)以治療遺傳病的醫(yī)藥配制品；基因治療)主要的研究領域，分別占16.1%、15.4%。世界核酸藥物的研發(fā)集中在DNA重組和RNA干擾技術(shù)等。A61K38(含肽的醫(yī)藥配制品)、A61K31(含有機有效成分的醫(yī)藥配制品)、C07K14(具有多于20個氨基酸的肽；促胃液素；生長激素釋放抑制因子；促黑激素；其衍生物)、A61K39(含有抗原或抗體的醫(yī)藥配制品)分別占12.4%、12.1%、9.3%和7.3%，說明核酸藥物的研發(fā)與含肽醫(yī)藥配制品和多肽及其衍生物密切相關。

圖3 全球核酸藥物專利技術(shù)領域排名Fig.3Rankings of technology fields of nucleic acid drug patents

核酸藥物在抗腫瘤領域的應用最為廣泛，其中A61P35(抗腫瘤藥)占8.0%。除此之外，核酸藥物在測定、檢驗和分析領域也有一定應用，C12Q1(包含酶或微生物的測定或檢驗方法)占7.4%，G01N33(利用特殊方法來研究或分析材料)占到6.4%，主要是生物物質(zhì)的化學分析，包括了生物特有的配體結(jié)合方法的測試，免疫學試驗方面；C12N5(未分化的人類、動物或植物細胞，如細胞系；組織；它們的培養(yǎng)或維持；其培養(yǎng)基)占到5.4%，主要是經(jīng)引入外來遺傳物質(zhì)而修飾的細胞。

對全球核酸藥物領域涉及的德溫特手工代碼(MC)進行排序，如表1所示，全球核酸技術(shù)廣泛應用于藥品制造，占全部的37.7%，特別是B14H01(抗癌藥物)占13.4%，其他如B04G01(依據(jù)抗原抗體的藥品)占9.0%，B04E01(使用非特定、一般核酸的藥品)占7.7%，B04F0100E(使用細胞、微生物、轉(zhuǎn)化和宿主的藥品)占7.6%。核酸藥物的關鍵技術(shù)主要為D05H12A(DNA野生型編碼序列)、D05H14(重組細胞；由重組DNA載體轉(zhuǎn)化的宿主細胞)以及與之相關的D05H11(抗體)，分別占10.1%、7.6%和7.9%。核酸技術(shù)涉及的重點領域為D05H09(微生物實驗)、B04E08(核酸載體，質(zhì)粒，粘粒，轉(zhuǎn)座子用于制藥)、D05H12E(載體包括病毒載體，質(zhì)粒載體，粘粒和轉(zhuǎn)座子)各占14.4%、11.8%和10.6%。

表1 全球核酸藥物主要德溫特手工代碼Tab.1Main Derwent manual codes of nucleic acid drug patents

2.2.2 專利地形圖分析

利用 Thomson Innovation 軟件中的Theme Scape功能，以全球核酸藥物專利數(shù)據(jù)為基礎，對其中的相關詞匯的依照詞頻應用文本聚類分析，生成主題地形圖，如圖4所示。該軟件主要根據(jù)主題詞的頻率和關系將技術(shù)主題按關聯(lián)程度進行山峰的顯示和遠近的位置分布，可以了解全球核酸藥物領域的熱點技術(shù)主題。

圖4 世界核酸藥物專利技術(shù)領域分布圖Fig.4 Distribution map of technology fields of nucleic acid drug patents

從圖4可以看出，圖中顯示有多個山峰，主要的主題詞包括：核酸序列、癌癥、干細胞、肝癌基因治療、炎癥性疾病等，這些都是核酸藥物領域申請量較多的技術(shù)主題，另外，如活性劑涂覆的藥物、細菌感染診斷試劑、癌癥治療的組合物等也是本領域受到較多關注的主題詞。結(jié)合前文所述的全球核酸藥物主要IPC分布和德溫特手工代碼分布，進行進一步解讀，可以看出，全球核酸藥物廣泛應用于癌癥和腫瘤的預防和治療，特別是肝癌，炎癥性疾病如關節(jié)炎等也受到較多關注；使用較多的技術(shù)是干細胞技術(shù)、干擾RNA；核酸藥物的脂質(zhì)體載體和藥物外覆的活性劑也是研究的熱點；診斷試劑和免疫反應如抗體也較多地應用于核酸藥物的研制中。上述結(jié)果與IPC和MC的分析結(jié)果基本一致。

2.3 全球核酸藥物主要國家(地區(qū))分布

2.3.1 專利優(yōu)先權(quán)主要分布于發(fā)達國家，中國名列第二

圖5 全球核酸藥物專利優(yōu)先權(quán)分布Fig.5 Patent priority distribution of nucleic acid drugs

如圖5所示，發(fā)達國家在核酸藥物領域的專利申請能力處于領先地位，尤其是美國，以其為優(yōu)先權(quán)屬國的專利占到全部的59.6%，中國作為排名前10位中的唯一一個發(fā)展中國家，以13.2%位居第二，日本、英國和歐洲位居3～5位。美國、日本、英國、德國等發(fā)達國家，資金雄厚，技術(shù)先進，擁有較強的科研實力和人才資源，在核酸藥物領域具有較強的知識產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢，十分重視運用專利制度保護其知識產(chǎn)權(quán)，形成了一套完整的知識產(chǎn)權(quán)保護體系。中國近年來科技發(fā)展迅速，注重政策引導和加大資金投入，促使生物技術(shù)不斷進步，加之知識產(chǎn)權(quán)制度的不斷普及，越來越多的高校、科研機構(gòu)和企業(yè)開展了核酸藥物領域的研究并積極申請專利以獲得最大的知識產(chǎn)權(quán)保護。

2.3.2 中國保持增長趨勢，其他國家均顯現(xiàn)衰退勢頭

從專利申請優(yōu)先權(quán)量排名前五的美國、中國、日本、英國和歐洲的年度分布來分析其發(fā)展趨勢，如圖6所示，可以看出：美國的年申請量較多，均高于其他國家(地區(qū))，平均申請量約為170件/年，其在1997年、2000年和2007年出現(xiàn)過3次峰值，特別是在2000年專利優(yōu)先權(quán)數(shù)量達到了351件，近年來呈現(xiàn)明顯下降趨勢。英國的研發(fā)活躍期較早，主要在1996—2000年，該階段的平均申請量約為32件/年；其后較為活躍的是日本，在1999—2005年間日本的平均申請量約為50件/年；歐洲的研發(fā)活躍期晚于日本，主要在2001—2009年，該階段的平均申請量約為27件/年。英國和日本近年來的發(fā)展略顯衰退趨勢，歐洲則保持平穩(wěn)發(fā)展趨勢。中國作為唯一一個發(fā)展中國家，一直保持著穩(wěn)步上升的勢頭，2008年以來年專利優(yōu)先權(quán)數(shù)量更是超過100件，攀升至世界第二的位置，同時也是唯一一個近兩年來發(fā)展呈現(xiàn)上升趨勢的國家。

圖6 主要國家(地區(qū))核酸藥物專利優(yōu)先權(quán)年度分布Fig.6Annual patent priority distribution of main countries(regions) regarding nucleic acid drugs

2.3.3 研發(fā)重點相對集中，各國側(cè)重有所不同

圖7 主要國家(地區(qū))核酸藥物研發(fā)重點分布Fig.7Research focus distribution of main countries (regions) regarding nucleic acid drugs

從美國、中國、日本、英國和歐洲涉及最多的前5項國際專利分類號(IPC)來看，如圖7所示，C12N15[突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA或RNA，載體(如質(zhì)粒)或其分離、制備或純化；所使用的宿主]、A61K48(含有插入到活體細胞中的遺傳物質(zhì)以治療遺傳病的醫(yī)藥配制品；基因治療)、A61K38(含肽的醫(yī)藥配制品)、A61K31(含有機有效成分的醫(yī)藥配制品)、C07K14(具有多于20個氨基酸的肽；促胃液素；生長激素釋放抑制因子；促黑激素；其衍生物)均是這5個國家的研發(fā)重點，與全球研究重點的總體分布相一致。美國在各個領域均占有主導地位；中國的研發(fā)重點主要在前兩項；日本的技術(shù)分布較為平均，A61K31(含有機有效成分的醫(yī)藥配制品)占一定優(yōu)勢；英國還比較注重A61K38(含肽的醫(yī)藥配制品)和C07K14(具有多于20個氨基酸的肽；促胃液素；生長激素釋放抑制因子；促黑激素；其衍生物)的研究。

2.4 全球核酸藥物主要競爭機構(gòu)分析

2.4.1 跨國公司占主導，美國地區(qū)申請人一枝獨秀

從專利數(shù)量最多的前10位申請人來看，如圖8所示，公司和大學占主導地位，5家公司中多為大型跨國公司或其子公司，總部設在美國的公司有3家，分別為CuraGen公司、ISIS制藥公司和Incyte公司，其他為日本的武田制藥株式會社和總部設在英國的史克必成公司。4所大學中，美國大學占有3席，中國復旦大學名列第9。美國健康與人類服務部(HHS)是唯一一家專利數(shù)量排名前10的政府科研機構(gòu)。史克必成公司和武田制藥株式會社的專利數(shù)量遙遙領先于其他競爭機構(gòu)，專利申請均超過100件，其他競爭機構(gòu)之間專利數(shù)量差距不大。

圖8 全球核酸藥物主要競爭機構(gòu)分布Fig.8 Distribution of main competition mechanisms regarding nucleic acid drugs

2.4.2 研究重點相對集中，實力分布均勻

圖9為專利申請量排名前5位的競爭機構(gòu)研發(fā)領域分布情況，這5家競爭機構(gòu)的專利申請方向集中在C12N15(突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA或RNA，載體(如質(zhì)粒)或其分離、制備或純化；所使用的宿主)、A61K38(含肽的醫(yī)藥配制品)、C07K14(具有多于20個氨基酸的肽；促胃液素；生長激素釋放抑制因子；促黑激素；其衍生物)，與全球核酸藥物的研發(fā)重點稍有不同，在免疫測定和診斷試劑領域即C12Q1(包含酶或微生物的測定、檢驗方法)、G01N33(利用主要是生物物質(zhì)的化學分析；包括了生物特有的配體結(jié)合方法的測試；免疫學試驗)研究方面占有一定比重。

史克必成具有較強的競爭實力，在各個領域都占絕對地位。其次是武田制藥，除了C12Q1(包含酶或微生物的測定或檢驗方法)領域之外，注重各個領域的全面發(fā)展，均申請了較多的專利。相比之下，CuraGen公司較為關注C12Q1(包含酶或微生物的測定或檢驗方法)的研究。美國加利福利亞大學研究領域分布較廣，實力較為平均。ISIS制藥則集中在C12N15 [突變或遺傳工程；遺傳工程涉及的DNA或RNA，載體(如質(zhì)粒)或其分離、制備或純化；所使用的宿主]、A61K38(含肽的醫(yī)藥配制品)、C12Q1(包含酶或微生物的測定或檢驗方法)領域。

圖9 全球核酸藥物主要競爭機構(gòu)研究重點分布Fig.9Research focus distribution of main competition mechanisms in the world

3 結(jié) 語

全球核酸藥物領域的發(fā)展經(jīng)歷了20多年，于21世紀初進入巔峰期，日前隨著全球性金融危機影響的不斷蔓延和現(xiàn)代生物技術(shù)的重新洗牌，近10年來呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢。相反，中國核酸藥物起步雖晚，但發(fā)展勢頭強勁，短短20年的時間就躋身全球領先地位，并且仍保持著逆勢上升的良好勢頭。通過PCT國際申請進入不同國家仍然是各大跨國公司和研究機構(gòu)獲得全球性專利保護的首選途徑。美國在核酸藥物領域的優(yōu)勢地位明顯，中國、日本、歐洲緊隨其后，發(fā)達國家依舊是該領域的有力競爭者。全球核酸藥物的研發(fā)重點涉及DNA重組、RNA干擾、基因治療、載體研制等，與抗體藥物、肽及肽的衍生物、診斷試劑等密切相關，主要應用于腫瘤、癌癥和感染的治療和診斷。大型醫(yī)藥跨國公司是核酸藥物領域最強勁的競爭者，公司之間的頻繁并購導致新興的小型生物技術(shù)公司生命期難以維持，專利所有權(quán)不斷變更。大型跨國公司在多個研究領域全面布局實力相當。

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The Global Development of Nucleic Acid Drugs Based on Patent Map

TANG Hao，YAN Wenqiang
(Science and Technology Information Research Institute of Jiangsu Province，Nanjing 210042，Jiangsu Province，China)

Due to unique specificity to disease genes，nucleic acid drugs have been gradually applied in anti-viral and antitumor areas in recent years．By searching patents in the Derwent World Patents Index(DWPI)database，the paper analyzes the development trend，R&D hotspots，distribution of main countries(regions)and major competitors of nucleic acid drugs and etc．The research indicated that nucleic acid drugs have developed to a summit in the early 21st century and is under recession now．DNA recombination and RNA interference are key technical emphases and have been widely applied to the treatment and prevention of tumors．It briefly revealed the development status and trend of global nucleic acid drugs based on patent map.

nucleic acid drugs；patent map；Derwent World Patents Index(DWPI)；Thomson Innovation(TI)

R915

：A

：1006-8945(2015)08-0080-04

2015-07-08