范凌曄，石磊，汪春燕，詹平，任黔川

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 人事科，四川 瀘州 646000)

?

小檗堿對卵巢癌患者外周血D-二聚體、FIB與IL-6變化的研究

范凌曄1，石磊2，汪春燕1，詹平1，任黔川1

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646000；2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 人事科，四川 瀘州 646000)

目的 探討小檗堿對卵巢癌患者外周血D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平與白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)變化的影響。方法 選取瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科已確診為單側(cè)卵巢癌患者130例，均給予手術(shù)、化療治療，分為對照組(25例)和實驗組(105例)，實驗組隨機分為A、B、C3組，每組各35例，實驗組在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上予鹽酸小檗堿片每天3次口服，實驗組根據(jù)服用劑量分為：A組：0.3 g，B組：0.2 g，C組：0.1 g，每組35例，連續(xù)服用2周；治療前后檢測各組患者外周血D-二聚體、FIB與IL-6水平以及生活質(zhì)量評分。結(jié)果 治療后，實驗組各組患者外周血D-二聚體含量均低于對照組，且A組

卵巢癌；小檗堿；D-二聚體；纖維蛋白原；白細胞介素-6

卵巢癌是常見的女性生殖器官惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和乳腺癌，占婦科惡性腫瘤的23%，病死率居首位。2008 年全球癌癥數(shù)據(jù)庫(GLOBOCAN 2008)資料顯示，全球184 個國家2008 年卵巢癌的世界平均發(fā)病率為6.3/10萬，中國為6.0/10萬，居世界第85位，處于中等水平，并隨著我國經(jīng)濟發(fā)展有逐年上升的趨勢，60%～70%的卵巢癌經(jīng)發(fā)現(xiàn)已屬晚期，術(shù)后5年生存率僅為20%～30%[1-2]。目前，治療卵巢癌的手段主要是手術(shù)聯(lián)合化療的方法，但是抗腫瘤藥物往往毒副作用比較大，且腫瘤細胞容易產(chǎn)生抗藥性[3]，因此，研究者傾向于從植物中提取抗腫瘤物質(zhì)。小檗堿提取自小檗屬植物根莖，資料顯示[4]，其具有妨礙腫瘤細胞生長、促進腫瘤細胞凋亡的作用。許多體外研究也證實，小檗堿對人卵巢癌HEY、SK0V3細胞的生長有抑制作用[5]。然而，目前關(guān)于小檗堿治療卵巢癌的臨床研究較少。因此，本研究通過觀察卵巢癌患者治療前后外周血D-二聚體、FIB水平與IL-6水平以及生活質(zhì)量評分的變化，探討小檗堿對卵巢癌患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科2013年4月～2014年4月的確診為單側(cè)卵巢癌的患者130例。對照組25例，年齡31～75歲，平均年齡(52.06±7.34)歲；實驗組105例，隨機分為A、B、C 3組，每組各35例，A組，年齡30～75歲，平均年齡(51.33±7.72)歲；B組，年齡31～75歲，平均年齡(52.06±7.46)歲；C組，年齡31～75歲，平均年齡(53.12±7.62)歲。各組間年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本實驗由當?shù)貍惱韰f(xié)會批準，并與患者定期隨訪進行監(jiān)督。

診斷及排除標準：①診斷依據(jù)NCCN《2012卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌臨床實踐指南第2版》[6]并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診，腫瘤分期為Ⅰ～Ⅱ期；②排除標準：入組前經(jīng)過化療、放療等治療；凝血功能障礙或服用抗凝藥物；心肌梗死、肺栓塞、腦梗塞等血栓性疾?。缓喜⑵渌麗盒阅[瘤；嚴重肝腎功能衰竭；對研究所用藥物過敏；病歷資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者均經(jīng)腹腔鏡行手術(shù)切除患側(cè)卵巢及周圍淋巴結(jié)，術(shù)后進行2周期TC化療方案(術(shù)后第1d靜脈滴注紫杉醇注射液(湖北華源世紀藥業(yè)有限公司，國藥準字H20083578)175 mg/m2，術(shù)后第2 d靜脈滴注卡鉑注射液(Bristol-Myers Squibb S.r.l.，注冊證號：H20110231)150 mg/d(AUC=5)聯(lián)合治療，之后常規(guī)給予水化、解毒、止吐、維持電解質(zhì)平衡、增強免疫力治療，及時處理出現(xiàn)的不良反應(yīng)。將實驗組隨機分為A、B、C3組，各35例，3組患者在術(shù)后常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予鹽酸小檗堿片(東北制藥集團沈陽第一制藥廠，國藥準字H21022453)每天3次口服治療，單次劑量：A組為0.3 g，B組為0.2 g，C組為0.1 g，連續(xù)服用2周；對照組僅給予常規(guī)治療。

1.2.2 血清指標采集：服用小檗堿治療前后，所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，其中3 mL加入枸櫞酸鈉抗凝，采用AYW9001全自動血凝分析儀(南昌高騰科技有限公司)，通過膠乳凝集法測定血液中D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平；剩余2 mL血液離心分離血清，采用Multiskan FC全自動酶標儀(美國賽默飛世爾公司)，通過酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清中白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)含量。

1.2.3 生活質(zhì)量評分：通過隨訪，分別于治療前、治療后1年，中國癌癥協(xié)會(Chinese anti-cancer association，CACA)制定的EORTCQLQ-30生活質(zhì)量表[7]，記錄患者的生活質(zhì)量評分，并進行比較。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各組患者外周血D-二聚體含量比較 與治療前比較，實驗組和對照組患者外周血D-二聚體含量均明顯下降(P<0.05)，治療后，實驗組各組患者外周血D-二聚體含量均低于對照組，且A組

表1 治療前后各組患者外周血D-二聚體含量比較±s，μg/L)Tab.1 Comparison of D-dimer of each group before and after ±s， μg/L)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與A組比較，compared with A group；▲P<0.05，與B組比較，compared with B group

2.2 治療前后各組患者外周血FIB含量比較 與治療前比較，實驗組和對照組患者外周血FIB含量均明顯下降(均P<0.05)，治療后，實驗組各組患者外周血FIB含量均低于對照組，且A組

表2 治療前后各組患者外周血FIB含量比較±s，g/L)Tab.2 Comparison of FIB of each group before and after ±s，g/L)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與A組比較，compared with A group

2.3 治療前后各組患者外周血IL-6含量比較 與治療前比較，實驗組和對照組患者外周血IL-6含量均明顯下降(均P<0.05)，治療后，A、B組患者外周血IL-6含量均低于對照組(均P<0.05)，但C組IL-6含量與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且A、B組

表3 治療前后各組患者外周血IL-6含量比較Tab.3 Comparison of IL-6 of each group before and after ±s，pg/mL)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與A組比較，compared with A group；▲P<0.05，與B組比較，compared with B group

2.4 治療前、治療后1年各組患者生活質(zhì)量評分比較 治療后1年，實驗組和對照組患者生活質(zhì)量評分均較治療前明顯提高(均P<0.05)，治療后1年，A、B組患者生活質(zhì)量評分均低于對照組(均P<0.05)，但C組生活質(zhì)量評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且A組

表4 治療前、治療后1年各組患者生活質(zhì)量評分比較±s，分)Tab.4 Comparison of QOL score of 1 year after ±s，score)

*P<0.05，與治療前比較，compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；△P<0.05，與A組比較，compared with A group

3 討論

近年來，隨著發(fā)病率不斷升高，卵巢癌已經(jīng)成為威脅女性健康的前3位惡性腫瘤性疾病之一，每年全球有20余萬[8]性罹患此病，給患者帶來較大的痛苦?；煵捎玫乃幬锒酁榧毎拘运幬?，在殺傷腫瘤細胞的同時，也破壞正常的細胞核組織功能，引起免疫功能下降、骨髓抑制、炎癥反應(yīng)、靜脈炎等多種不良反應(yīng)，某些藥物還易產(chǎn)生抗藥性，影響治療效果與患者預(yù)后。近幾年，人們把研究注意力轉(zhuǎn)移到中草藥的應(yīng)用上，許多中草藥的提取物具有抗腫瘤作用，且不良反應(yīng)相對較少[9]。小檗堿又稱黃連素，提取自小檗科植物的根莖中，是一種常見的異喹啉生物堿，既往用來作為治療腸道感染的抗菌素，最近研究發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤作用。體外研究資料顯示[10]，小檗堿的抗腫瘤作用可通過影響腫瘤細胞生長周期，抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成和影響拓撲異構(gòu)酶活性來抑制腫瘤細胞增殖，通過調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因的表達、誘導(dǎo)線粒體跨膜電位(△Фm)下降促進腫瘤細胞凋亡，通過抑制腫瘤血管形成、阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路、抗惡液質(zhì)病等途徑抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，另外小檗堿可通過誘導(dǎo)腫瘤細胞分化發(fā)揮抗腫瘤作用，對多種惡性腫瘤細胞的生長有抑制作用。但關(guān)于其對卵巢癌的臨床作用以及機制，目前研究不多，本研究即從此處著手，試圖為小檗堿治療卵巢癌提供臨床依據(jù)。

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶溶解后的一種特異性產(chǎn)物，標志著纖溶過程。研究表明[11]，卵巢癌惡性腫瘤可以引起患者體內(nèi)D-二聚體含量增加，這可能與腫瘤浸潤有關(guān)。資料顯示[12]，腫瘤間質(zhì)細胞能夠分泌尿激酶，不僅促進蛋白水解酶激活，破壞正常組織表面基質(zhì)，引起腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移侵襲，還能促進纖溶系統(tǒng)，使得D-二聚體含量增高。本研究結(jié)果顯示，治療后，實驗組各組患者外周血D-二聚體含量均低于對照組，且A組

FIB是在血漿中的含量最高的一種凝血因子，來自于肝臟細胞，惡性腫瘤細胞進入血液可以激活血小板、分泌血管生成因子、促進肝臟細胞合成分泌纖維蛋白原，使得機體凝血功能異常，處于高凝狀態(tài)，患者血漿FIB水平升高。研究發(fā)現(xiàn)[13-14]，高水平的纖維蛋白原能夠促進血管內(nèi)皮生長因子的分泌，加速腫瘤組織新生血管形成，還能包裹腫瘤細胞，助其免疫逃逸，利于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，治療后實驗組各組患者外周血FIB含量均低于對照組，且A組

IL-6是一種炎性細胞因子，來自于淋巴細胞和腫瘤細胞，可以調(diào)控炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)展過程與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，IL-6可以促進腫瘤細胞的增殖與分化，同時還與纖溶系統(tǒng)有關(guān)，能夠刺激肝臟產(chǎn)生FIB，引起血漿FIB水平的升高，促進腫瘤細胞的增殖與轉(zhuǎn)移[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，A、B組患者外周血IL-6含量均低于對照組(均P<0.05)，但C組IL-6含量與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且A、B組

本研究結(jié)果顯示，治療后1年，A、B組患者生活質(zhì)量評分均低于對照組(均P<0.05)，但C組生活質(zhì)量評分與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且A組

本實驗通過對130例單側(cè)卵巢癌患者外周血D-二聚體、FIB與IL-6水平檢測結(jié)果進行分析，證實了小檗堿能夠降低卵巢癌患者外周血D-二聚體、FIB與IL-6水平，提高患者生活質(zhì)量，且小檗堿使用劑量越大，療效越明顯。在下一步研究中，本課題組將對小檗堿的不良反應(yīng)及遠期療效方面進行研究，為本實驗所反映的現(xiàn)象做出進一步論證和分析。

[1] 王曉莉.脂肪酸合酶在卵巢癌中的表達及臨床意義[D].中國醫(yī)科大學(xué)，2007.

[2] 楊念念，嚴亞瓊，鄭榮壽，等.中國2009年卵巢癌發(fā)病與死亡分析[J].中國腫瘤，2013，22(8)：617-621.

[3] 楊國宏，穆寅東，劉志新，等.卵巢癌治療的進展[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2007，28(4)：88-89.

[4] 楊慶珍，鄭司浩，黃林芳.小檗堿提取方法和藥理活性研究進展[J].中國新藥雜志，2015 (5)：519-525.

[5] 徐光偉.小檗堿對人卵巢癌細胞的生長抑制作用及其機制研究[D].山東大學(xué)，2013.

[6] 林仲秋，李晶.NCCN《2012卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌臨床實踐指南第2版》解讀[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2012，39(3)：163-165.

[7] 王建平，陳仲庚，林文娟，等.中國癌癥病人生活質(zhì)量的測定──EORTC QLQ-C30在中國的試用[J].心理學(xué)報，2000，32(4)：438-336.

[8] 曹澤毅.我國婦科腫瘤學(xué)的發(fā)展[C]// 中華醫(yī)學(xué)會第一屆全球華人婦產(chǎn)科學(xué)術(shù)大會暨第三次全國婦產(chǎn)科中青年醫(yī)師學(xué)術(shù)會議論文匯編.2007.

[9] 沈敬華，楊麗敏，張林娜，等.五種中藥提取物抗腫瘤作用的研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2005，27(4)：300-302.

[10] 楊菁，林菁.小檗堿抗腫瘤作用機制的研究進展[J].中國中藥雜志，2007，32(10)：881-883.

[11] 程霞.血清糖蛋白、惡性腫瘤特異性生長因子及D-二聚體聯(lián)合檢測對卵巢癌的診斷價值[J].中國基層醫(yī)藥，2010，17(23)：3173-3174.

[12] 李節(jié)，邱平.尿激酶與腫瘤轉(zhuǎn)移[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，1994(1)：26-29.

[13] 趙意.重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合TP方案對食管癌細胞抑制作用的實驗研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

[14] 于進波.HS影響腫瘤轉(zhuǎn)移的實驗研究[D].南京中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[15] 高燕，杜涌瑞，王越，等.IL-6上調(diào)NF-kB的表達促進卵巢癌細胞的增殖[C]// 第三屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會教育論文集，2004.

(編校：王儼儼)

Effect of berberine on D-dimer, fibrinogen and interleukin-6 in peripheral blood of ovarian cancer patients

FAN Ling-ye1, SHI Lei2,WANG Chun-yan1, ZHAN Ping1, REN Qian-chuan1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China; 2.Department of Personnel, Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou 646000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of berberine on D-dimer, fibrinogen (FIB) and interleukin-6(IL-6) in peripheral blood of ovarian cancer patients.Methods130 cases selected from the hospital were diagnosed as unilateral ovarian cancer, treated by surgery and chemotherapy.The patients were divided into control group (25 cases) and experimental group (105 cases), and the experimental group were randomly divided into A, B, C three groups, 35 cases in each group.The experimental group received berberine hydrochloride tablets, orally, three times a day, on the basis of conventional chemotherapy.The experimental groups were divided into three subgroups according to the dosage: A group: 0.3 g, B group: 0.2 g, C group: 0.1 g, 35 cases in each group, continuously treated for 2 weeks.The levels of D-dimer, FIB and IL-6 and quality of life score were detected before and after treatment.ResultsAfter treatment, D-dimer level in each subgroup of experimental group was lower than that in control group, respectively, and A group

ovarian carcinoma; berberine; D-dimer; fibrinogen; interleukin-6

范凌曄，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：luzhoufly@163.com。

R737.31

A

1005-1678(2015)06-0114-04