劉敏，朱同玉，顏偉，李慧峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院 泌尿外科 201799)

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地奧斯明對(duì)老年慢性前列腺炎患者血清及前列腺液內(nèi)免疫介導(dǎo)因子的影響及臨床療效研究

劉敏，朱同玉Δ，顏偉，李慧峰

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院 泌尿外科 201799)

目的 探討地奧司明對(duì)老年慢性前列腺炎患者血清及前列腺液免疫介導(dǎo)因子的影響及臨床療效研究。方法 選取已確診為慢性非細(xì)菌性前列腺炎的老年男性患者89例，采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組44例，予普適泰片治療，實(shí)驗(yàn)組45例，在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以地奧司明治療，療程12周。觀察2組老年慢性前列腺炎患者血清及前列腺液MIP-2、MIP-1α含量、臨床療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量較低(P<0.05)，NIH-CPSI評(píng)分及QOL評(píng)分較低(P<0.05)，總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論 地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎能夠降低患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量，改善盆腔疼痛、排尿困難、性功能障礙等癥狀，且不良反應(yīng)小。

慢性前列腺炎；MIP-1α；MIP-2；地奧司明

慢性前列腺炎是指前列腺受到致病菌感染或某些非感染性因素刺激，而出現(xiàn)的骨盆區(qū)域疼痛或不適、排尿異常、性功能障礙等臨床表現(xiàn)。大多數(shù)慢性前列腺炎屬于非細(xì)菌性，發(fā)病原因可能與生活作息缺乏規(guī)律、勃起但不射精、性交中斷或長(zhǎng)時(shí)間騎車、坐位工作等導(dǎo)致盆腔、前列腺充血有關(guān)，國(guó)內(nèi)報(bào)道的前列腺炎發(fā)病率處在6.0%～32.9%之間，高于國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道[1]。目前慢性非細(xì)菌性前列腺炎尚缺乏有效的治療方法，通常采用對(duì)癥治療，但治療效果尚不理想。有研究表明[2]，地奧司明具有維生素P樣作用，能降低血管脆性及異常的通透性，又用于防治高血壓及動(dòng)脈硬化的輔助治療，有報(bào)道其治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎療效好、不良反應(yīng)少。MIP-2和MIP-1α在免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和組織損傷中起到了重要作用。有研究表明[3]，慢性前列腺炎患者前列腺液中的MIP-2水平升高，而且MIP-1α在慢性前列腺炎患者前列腺按摩液中較正常人明顯增加[4]，提示MIP-2和MIP-1α可能參與慢性前列腺炎的發(fā)病。因此，本實(shí)驗(yàn)通過觀察地奧司明對(duì)老年慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者血清及前列腺液MIP-2、MIP-1α含量的影響，來探究地奧司明治療老年慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者的療效，為老年慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院2013年8月～2014年12月的確診為慢性非細(xì)菌性前列腺炎的患者89例，均為老年男性。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組44例，年齡60～85歲，平均(70.89±7.36)歲；病程1～3月，平均(1.62±0.47)月；對(duì)照組45例，年齡60～85歲，平均(70.54±7.06)歲；病程1～3月，平均(1.59±0.49)月。2組患者年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2004版《吳階平泌尿外科學(xué)》[5]關(guān)于慢性非細(xì)菌性前列腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床上具有慢性前列腺炎的癥狀，尤其是盆腔、會(huì)陰部疼痛明顯。直腸指診前列腺稍飽滿，質(zhì)較軟，有輕度壓痛。前列腺液檢查可見異常增多的炎癥細(xì)胞，但培養(yǎng)無細(xì)菌生長(zhǎng)；②年齡在60～85歲；③自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書者；④排除其他原因所致的尿急尿頻尿痛。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的肝功能、腎功能不全；②合并心肌梗死、心力衰竭、呼吸衰竭、肺心病、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重的原發(fā)疾病；③泌尿道腫瘤，泌尿系手術(shù)，如：前列腺手術(shù)、膀胱修補(bǔ)術(shù)等；④近2周內(nèi)使用M受體阻滯劑和(或)α受體阻滯劑；⑤伴有嚴(yán)重的尿路感染或泌尿系結(jié)石；⑥對(duì)地奧司明過敏者。

1.2 治療方法 2組患者均予以下支持治療：避免長(zhǎng)時(shí)間坐、騎，有規(guī)律的性生活，忌煙酒及辛辣食物；熱水坐浴及理療以減輕局部炎癥；前列腺1周1次按摩以引流炎性分泌物。當(dāng)膀胱逼尿肌痙攣發(fā)作嚴(yán)重時(shí)，給予山莨菪堿10 mg或哌替啶50 mg肌肉注射以對(duì)癥治療。對(duì)照組：普適泰片(舍尼通，每片含花粉提取物P-5 70 mg，EA-10 4 mg，南京美瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000486，生產(chǎn)批號(hào)：20100929)1片，1天2次，飯后半小時(shí)口服。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服地奧司明片(施維雅(天津)制藥有限公司法國(guó)施維雅藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100043，生產(chǎn)批號(hào)：20100211)500 mg，1天2次，飯后半小時(shí)口服。12周為一療程。詳細(xì)記錄治療過程中膀胱過度活動(dòng)癥患者的臨床癥狀及體征的緩解情況及藥物的不良反應(yīng)情況及發(fā)生率。兩組患者均在治療前、治療結(jié)束后空腹采集5 mL肘靜脈血，排便后由專人進(jìn)行前列腺按摩術(shù)，取前列腺液0.5～1.0 mL。將靜脈血裝入預(yù)先裝有EDTA的抗凝采血管中，將采血管按3 000 r/min離心10 min，待離心結(jié)束后將上層血清裝入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。前列腺液部分用作常?guī)涂片檢查及細(xì)菌培養(yǎng)，其余放入-80 ℃冰箱中保存待測(cè)。以上均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員負(fù)責(zé)操作。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1 血清及前列腺液中MIP-2、MIP-1α含量：本研究采用雙抗體夾心法檢測(cè)所有研究對(duì)象血清、前列腺液中MIP-2、MIP-1α的濃度水平。首先用人MIP-2、MIP-1α抗體免疫實(shí)驗(yàn)微孔板，再分次向微孔中加入MIP-2、MIP-1α，與HRP標(biāo)記的白介素抗體結(jié)合，形成抗體-抗原-酶標(biāo)抗體復(fù)合物，最后加底物TMB顯色。顯色后，TMB在HRP酶的催化下發(fā)生連續(xù)的顏色轉(zhuǎn)化，最后變?yōu)辄S色。用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定標(biāo)本的吸光度(OD 值)，最終通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線可計(jì)算標(biāo)品中的MIP-2、MIP-1α含量。具體操作步驟參照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 臨床癥狀評(píng)分：2組患者在治療前、治療術(shù)后均進(jìn)行慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評(píng)分[6](National Institutes of Health-the chronic prostatitis symptom index，NIH-CPSI)、國(guó)際勃起功能指數(shù)[7](international index for erectile function-5，IIEF-5)評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分[8](Quality of life score，QOL)，每組患者進(jìn)行自身治療前后的效果比較，并對(duì)比同期2組患者間的療效差異。

1.3.3 臨床療效：治愈：盆腔疼痛、排尿困難及性功能障礙等臨床癥狀消失，前列腺液中WBC<10個(gè)/HP，慢性前列腺炎癥狀評(píng)分(NIH-CPSI評(píng)分)降低≥90%；顯效：盆腔疼痛、排尿困難及性功能障礙臨床癥狀基本消失，WBC<15個(gè)/HP，NIH-CPSI評(píng)分降低≥70%；有效：盆腔疼痛、排尿困難及性功能障礙癥狀有所減輕，WBC<20個(gè)/HP，NIH-CPSI評(píng)分降低≥30%；無效：盆腔疼痛、排尿困難及性功能障礙癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，前列腺液中WBC無變化或增多，NIH-CPSI評(píng)分降低<30%或無變化或加重。有效率=(治愈+顯效+有效人數(shù))÷總?cè)藬?shù)×100%。

1.3.4 不良反應(yīng)：服藥期間，所有研究對(duì)象均進(jìn)行定期復(fù)查，詳細(xì)記錄患者在治療期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)，并積極給予對(duì)癥治療。

2 結(jié)果

2.1 血清中MIP-1α、MIP-2含量的比較 本研究顯示，治療前2組患者血清中MIP-1α、MIP-2的含量相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者血清中MIP-1α、MIP-2含量均較治療前降低(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組患者血清中MIP-1α、MIP-2含量較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者血清中MIP-1α、MIP-2含量的比較Tab.

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量的比較 本研究顯示，治療前2組患者前列腺液中MIP-1α、MIP-2的含量相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量均較治療前降低(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組患者前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 2組患者前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量的比較Tab.2 Comparison of MIP-1α and MIP-2 in serum prostatic ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組患者臨床癥狀的評(píng)分比較 本研究顯示，治療前2組的NIH-CPSI評(píng)分、IIEF-5評(píng)分及QOL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組患者的NIH-CPSI評(píng)分及QOL評(píng)分較治療前明顯降低(P<0.05)，IIEF-5評(píng)分較治療前明顯升高(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組患者的NIH-CPSI評(píng)分及QOL評(píng)分較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 2組患者臨床癥狀評(píng)分的比較±s)Tab.3 Comparison of NIH-CPSI，IIEF-5 and QOL before and after ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較， compared with control group

2.4 2組臨床療效的比較 實(shí)驗(yàn)組患者的總有效率為95.56%，對(duì)照組患者的總有效率為81.82%，2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.21，P<0.05)，見表4。

表4 2組患者臨床療效的比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical effect[n(%)]

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 對(duì)照組便秘3例，消化不良4例，惡心3例，視力模糊1例，口干2例，其它不良反應(yīng)3例，實(shí)驗(yàn)組便秘1例，惡心2例，視力模糊1例，口干2例，其它不良反應(yīng)2例，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.90，P<0.05)。

3 討論

近年來，隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，老年慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病率日漸上升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者帶來了較大的痛苦。慢性非細(xì)菌性前列腺炎以盆腔疼痛或不適、排尿困難及性功能障礙為主要臨床特征，前列腺液涂片及培養(yǎng)檢查均不能發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，但常檢測(cè)到異常增多的炎癥細(xì)胞。由于目前對(duì)前列腺炎的發(fā)病機(jī)制、病理生理學(xué)改變還不十分清楚，使得許多醫(yī)生在臨床診治前列腺炎過程中感到棘手[9]，推測(cè)可能與性生活不規(guī)律及長(zhǎng)時(shí)間坐、騎等使前列腺充血有關(guān)。有研究表明[10]，MIP-1α蛋白濃度在慢性非細(xì)菌性前列腺炎/慢性骨盆疼痛綜合征患者組顯著高于正常組，提示MIP-1α參與慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病，主要與其破壞細(xì)胞外基質(zhì)的作用有關(guān)。MIP-2是一種趨化因子[11]，主要使中性粒細(xì)胞在組織中趨集，它可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。隨著對(duì)趨化因子的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，MIP-2正成為治療炎癥疾病的新靶點(diǎn)。本研究通過觀察地奧司明治療老年慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者對(duì)血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2、臨床療效及不良反應(yīng)的影響，探究地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的療效機(jī)制，為慢性非細(xì)菌性前列腺炎的治療提供依據(jù)。

研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2的含量基線可比。治療后，2組患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量均較治療前降低，提示兩種治療方法均可降低患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2的水平(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量較對(duì)照組減低明顯(P<0.05)，提示地奧司明能夠明顯減低患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2的水平。MIP-1α在炎癥因子網(wǎng)絡(luò)中具有重要作用，阻斷其表達(dá)可能有助于減輕炎癥反應(yīng)[12]。治療后，患者血清、前列腺液中MIP-1α均降低，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(P<0.05)，提示MIP-1α可能參與慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)病。抑制MIP-1α的表達(dá)，可能是治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的新靶點(diǎn)。MIP-2是一種趨化因子[13]，能夠趨化中性粒細(xì)胞聚集，白細(xì)胞升高是慢性非細(xì)菌性前列腺炎的重要標(biāo)志。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，慢性非細(xì)菌性前列腺炎模型動(dòng)物的MIP-2基因表達(dá)上調(diào)。由此可推測(cè)，MIP-2升高導(dǎo)致機(jī)體局部免疫反應(yīng)增強(qiáng)，產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)導(dǎo)致組織損傷，進(jìn)而產(chǎn)生多種不適癥狀。因此，地奧司明能夠有效降低慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量，改善臨床癥狀。

慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評(píng)分能夠有效反應(yīng)患者排尿困難的程度，國(guó)際勃起功能指數(shù)評(píng)分能夠有效反應(yīng)患者性功能的情況，生活質(zhì)量評(píng)分越低，患者生活質(zhì)量越高。對(duì)慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者進(jìn)行慢性前列腺炎癥狀指數(shù)評(píng)分(NIH-CPSI)、國(guó)際勃起功能指數(shù)評(píng)分(IIEF-5)及生活質(zhì)量評(píng)分(QOL)綜合檢測(cè)則能夠反應(yīng)藥物的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者基線可比，實(shí)驗(yàn)組患者的NIH-CPSI評(píng)分及QOL評(píng)分較前明顯降低，IIEF-5評(píng)分較前明顯升高(P<0.05)，提示治療后2組患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量均有所提高，提示地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的療效好。實(shí)驗(yàn)組患者出現(xiàn)視力模糊、口干的不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎常采用α-受體阻滯劑等解痙對(duì)癥治療，治療效果尚可，但α-受體阻滯劑副作用較多，如口干、視物模糊、消化不良、便秘、惡心等。地奧司明是一種微?；?、純化的黃酮類的靜脈活性藥物，其通過增加靜脈張力，促進(jìn)淋巴回流，促進(jìn)微循環(huán)起到治療痔瘡和靜脈功能不全的作用[14]，能夠有效改善慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者盆腔疼痛、排尿困難等臨床癥狀，降低前列腺液中炎癥細(xì)胞的含量，不良反應(yīng)較少且輕微。由此可見，地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎不良反應(yīng)少。因此，地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎能夠改善排尿困難，提高性功能，提升生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)較少。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)120例慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者的血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量、臨床療效及不良反應(yīng)進(jìn)行比較分析，證實(shí)了地奧司明治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎能夠降低患者血清、前列腺液中MIP-1α、MIP-2含量，改善盆腔疼痛、排尿困難、性功能障礙等癥狀，且不良反應(yīng)小。因此，地奧司明對(duì)治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎患者具有重要意義。在下一步研究中，將尋找新的信號(hào)分子和目的基因，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做進(jìn)一步論證和分析。

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(編校：譚玲)

Effect of diosmin on immune mediated factors in serum and prostatic fluid and clinical effect in patients with chronic prostatitis

LIU Min, ZHU Tong-yuΔ, YAN Wei, LI Hui-feng

(Department of Urology, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, Shanghai 201799, China)

ObjectiveTo explore effect of diosmin on serum and prostatic fluid immune mediated factors and clinical effect in patients with chronic prostatitis.Methods89 cases of old male patients with chronic non bacterial prostatitis were selected, and divided into two groups.The control group were treated with universal tablets, the experiment group were treated on the base of the control group with diosmin.12 weeks as a course.Clinic effect， adverse reaction rate， prostatic fluid MIP-2 and MIP-1α were compared after treatment.ResultsCompared with control group, MIP-1α and MIP-2 in serum and prostatic fluid were lower(P<0.05),NIH-CPSI score and QOL scores were lower(P<0.05), total effective rate was higher than control group(P<0.05),the incidence of adverse reactions was lower(P<0.05).ConclusionDiosmin can reduce MIP-1α, MIP-2 in serum and prostate fluid of patients with chronic none bacterial prostatitis, and improve the pelvic pain, dysuria, sexual dysfunction and other symptoms, and has less adverse reaction.

chronic prostatitis; MIP-1α; MIP-2; diosmin

劉敏，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：前列腺疾病及泌尿系統(tǒng)結(jié)石病，E-mail：shliumin123@163.com；朱同玉，通訊作者，男，博士，教授、主任醫(yī)師，研究方向：尿毒癥、腎移植及泌尿系統(tǒng)腫瘤等，E-mail：zhu.tongyu@qphospital.com。

R697.3

A

1005-1678(2015)06-0121-04