張 堯 唐其柱 張 寧 周夢橋

武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy）發(fā)病比較隱匿，是最常見的心肌病，多表現(xiàn)在左心室或者左右心室的擴大，進(jìn)一步發(fā)展會導(dǎo)致心肌的肥厚和心功能的障礙，同時伴有神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，嚴(yán)重的會導(dǎo)致充血性心力衰竭的發(fā)生[1]。因此對伴有心力衰竭的擴張型心肌病患者，進(jìn)行藥物優(yōu)化治療，可以減少擴張型心肌病患者的長期病死率和臨床癥狀。β受體阻滯劑可以提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生存率，改善心功能[2]?？ňS地洛具有完全阻滯腎上腺素的活性，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。相比于常規(guī)的β受體阻滯劑，卡維地洛可能在治療心力衰竭方面具有更好的優(yōu)勢。目前有研究論述選擇性和非選擇性β受體阻滯劑在治療心力衰竭方面有相似的效果[3]。本研究旨在觀察美托洛爾和卡維地洛治療擴張型心肌病患者心力衰竭的影響。Meta分析常用來通過收集多個類似的文獻(xiàn)，增加樣本量，減少隨機誤差，避免假陽性結(jié)果。本研究進(jìn)行了一項美托洛爾和卡維地洛治療擴張型心肌病所引起心力衰竭的臨床效果的隨機對照試驗，從而對美托洛爾和卡維地洛的應(yīng)用做出一項循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“美托洛爾、卡維地洛、擴張型心肌病、心力衰竭”作為關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普、中國期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，同時以“metoprolol、carvedilol、dilated cardiomyopathy、heart failure”為關(guān)鍵詞檢索 PubMed、Cochrane圖書館、EMbase中 1990～2014年收錄的文獻(xiàn)。同時通過關(guān)鍵詞和自由詞結(jié)合的方式，通過谷歌學(xué)術(shù)、百度學(xué)術(shù)、Medical、Martix等方式查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)為隨機對照試驗；②納入的患者臨床診斷為擴張型心肌病，同時紐約心臟病協(xié)會（NHYA）心功能分級＞1級；③美托洛爾組和卡維地洛組均給予洋地黃、利尿劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等常規(guī)治療，美托洛爾組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予美托洛爾治療，卡維地洛組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予卡維地洛治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機對照試驗；②臨床資料不全面同時無法獲取資料的文獻(xiàn)；③動物實驗。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察兩組左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、臨床有效率及不良反應(yīng)等情況。療效判定：臨床有效為NHYA分級改善≥1級，或者LVEF增加≥10%。

1.4 資料提取

對所獲得文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)摘要和題目，排除部分文獻(xiàn)，同時對篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并依照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，獲取最終的文獻(xiàn)。按照觀察指標(biāo)對文獻(xiàn)進(jìn)行整理和歸納。其分析的內(nèi)容有：①文獻(xiàn)的作者和發(fā)表時間；②文獻(xiàn)納入患者的一般情況；③文獻(xiàn)是否采用隨機以及分組方法，是否采用雙盲的方法，文獻(xiàn)有無失訪或者退出的報道，同時對文獻(xiàn)進(jìn)行等級評價；④結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差（MD）為分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗。若納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若納入文獻(xiàn)存在異質(zhì)性（I2＞50%）時，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析。必要時采用敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初篩出文獻(xiàn)44篇，通過閱讀題目和摘要剔除動物實驗等納入了10篇，再通過閱讀全文，剔除非隨機對照試驗等最終納入文獻(xiàn)6篇[4-9]，英文文獻(xiàn)為2篇，中文文獻(xiàn)為4篇，共438例，其中美托洛爾組219例，卡維地洛組219例。納入文獻(xiàn)的一般情況和質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況和質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 美托洛爾組和卡維地洛組治療擴張型心肌病心力衰竭的臨床癥狀改善情況 共納入6篇文獻(xiàn)，共有438例病例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.41，I2=1%），使用固定效應(yīng)模型，Meta結(jié)果分析表明，治療終點時，美托洛爾組的臨床癥狀改善情況與卡維地洛組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.27，95%CI：0.15～0.48，P＜0.000 01），見圖1，也就是美托洛爾組的臨床癥狀的改善情況不如卡維地洛組的臨床癥狀的改善情況。對其漏斗圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩側(cè)成對稱排列，不存在發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的臨床癥狀改善情況的森林圖

圖2 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的臨床癥狀改善情況的漏斗圖

2.2.2 美托洛爾組和卡維地洛組治療擴張型心肌病心力衰竭的左心室射血分?jǐn)?shù)改善情況 共納入4篇文獻(xiàn)，共有270例病例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.90，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，Meta結(jié)果分析表明，治療終點時，美托洛爾組的臨床癥狀的改善情況與卡維地洛組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-3.10，95%CI：-4.75～-1.44，P=0.0002），見圖 3，也就是美托洛爾組的左心室射血分?jǐn)?shù)低于卡維地洛組的LVEF的改善情況。對其漏斗圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩側(cè)成對稱排列，不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖3 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的左心室射血分?jǐn)?shù)改善情況的森林圖

圖4 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的左心室射血分?jǐn)?shù)改善情況的漏斗圖

2.2.3 美托洛爾組和卡維地洛組治療擴張型心肌病心力衰竭的左心室舒張末期內(nèi)徑改善情況 共納入3篇文獻(xiàn)[5,6,8]，共有148例病例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.52，I2=0%），使用固定效應(yīng)模型，Meta結(jié)果分析表明，治療終點時，美托洛爾組的LVEDD與卡維地洛組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=2.3，95%CI：0.89～3.71，P=0.001），見圖5，也就是美托洛爾組的LVEDD低于卡維地洛組的改善情況。對其漏斗圖進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩側(cè)成對稱排列，不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的左心室舒張末期內(nèi)徑改善情況的森林圖

2.2.4 不良反應(yīng) Metra等[4]研究發(fā)現(xiàn)美托洛爾治療擴張型心肌病心力衰竭時出現(xiàn)1例患者眩暈，2例低血壓，2例心動過緩?？ňS地洛治療擴張型心肌病出現(xiàn)3例心動過緩，2例低血壓，1例雷諾現(xiàn)象。龔金龍等[6]研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛組發(fā)生4例不良反應(yīng)，包括乏力、頭昏、腹脹等，美托洛爾組有11例不良反應(yīng)。楊禮功[9]研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛組和美托洛爾組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

圖6 美托洛爾組和卡維地洛組治療慢性擴張型心肌病心力衰竭的左心室舒張末期內(nèi)徑改善情況的漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的質(zhì)量以及局限性分析

本次納入研究為6項，6項研究介紹了使用隨機方法，1項研究[8]使用數(shù)字方法，1項研究[4]介紹使用雙盲的方法，均未描述使用隨機方法的過程。6項研究無退出和失訪。所有研究對納入的患者進(jìn)行基線資料（包括年齡、病情、使用藥物的情況等）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)兩組基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），也就是基線可比。但是各個研究的指標(biāo)差異比較大，無法采用多項指標(biāo)進(jìn)行研究。

3.2 研究的異質(zhì)性

對各指標(biāo)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，各研究指標(biāo)間異質(zhì)性較小。

3.3 本研究的臨床意義

擴張型心肌病是一種多見于中老年群體的疾病。由于疾病的緩慢發(fā)展以及最佳治療時間的延誤，導(dǎo)致許多相伴隨的并發(fā)癥的發(fā)生。而很多擴張型心肌病往往會導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生，同時心力衰竭又是導(dǎo)致擴張型心肌病患者死亡的主要原因。因此對于擴張型心肌病所導(dǎo)致的心力衰竭的發(fā)生以及相應(yīng)發(fā)病機制的探討應(yīng)引起人們的重視。

目前對于擴張型心肌病所引起心力衰竭的分子機制不是很清楚，但是擴張型心肌病伴心力衰竭的患者往往表現(xiàn)出腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟的心肌細(xì)胞的損害加重而引起患者的心功能障礙，引起心室的重構(gòu)。因此阻斷交感神經(jīng)是治療擴張型心肌病所誘導(dǎo)心力衰竭的關(guān)鍵。β受體阻滯劑現(xiàn)在已經(jīng)是治療心力衰竭常用的藥物。其治療心力衰竭的作用機制是增加心肌的能力，用來合成和修復(fù)心臟；提高心臟舒張、收縮和依從性；通過釋放前列腺素和腎素來抑制交感神經(jīng)的作用；保護(hù)兒茶酚胺所引起心肌的損害；上調(diào)腎上腺素受體來快速恢復(fù)兒茶酚胺的功能[5]?？ňS地洛和美托洛爾是目前常用的β受體阻滯劑的常用藥。作為第三代β受體阻滯劑卡維地洛和第二代β受體阻滯劑美托洛爾相比，有很大的不同。相比較于美托洛爾具有選擇阻斷β1受體的作用[10-11]，卡維地洛具有非選擇性，其對α、β1、β2受體具有廣泛的阻斷作用。美托洛爾會增加心臟β受體的密度，而卡維地洛不會改變心臟中β受體的表達(dá)，這說明卡維地洛不是通過上調(diào)β-腎上素受體的數(shù)量，來保護(hù)心功能。

本研究選取使用美托洛爾和卡維地洛對擴張型心肌病心力衰竭的療效進(jìn)行系統(tǒng)分析，通過比較美托洛爾組和卡維地洛組在治療后的臨床有效率、LVEF、LVEDD這三個方面進(jìn)行比較，結(jié)果顯示相較于美托洛爾組，卡維地洛組治療擴張型心肌病心力衰竭的臨床有效率、LVEF、LVEDD的改善情況較好（P＜0.05）。

美托洛爾和卡維地洛能通過阻斷β和α受體以及舒張血管來改善心功能情況。但是相對于美托洛爾，卡維地洛可以通過抗炎、抗氧化作用來發(fā)揮作用。Cargnoni等[12]研究表明顯示卡維地洛的抗氧化活性是通過減少谷胱甘肽的氧化作用來發(fā)揮作用的，這種抗氧化作用有助于維持心臟的存活率。Rossig等[13]研究提示卡維地洛可以通過抗氧化作用來抑制心肌內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，而這有助于促進(jìn)心衰患者的心臟的保護(hù)作用?？ňS地洛具有抗氧化、抗炎和降低交感神經(jīng)的作用。通過上述作用，卡維地洛改善擴張型心肌病患者心力衰竭癥狀的療效是合理的。

綜上所述，卡維地洛總體有效性優(yōu)于美托洛爾，其可以明顯改善擴張型心肌病心力衰竭臨床癥狀和心功能情況。本研究存在一些不足，從而影響研究結(jié)果。其不足之處：本研究納入了6篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)數(shù)量較少，部分文獻(xiàn)樣本量較少。相對于較大樣本，小樣本文獻(xiàn)的結(jié)果可能被高估；其次，不同的民族、針對性的用藥、研究設(shè)計中的差異可以影響實驗數(shù)據(jù)的分析；原始文獻(xiàn)提供的資料不完整或者實驗數(shù)據(jù)的丟失，可能造成潛在實驗的發(fā)表偏倚。

3.4 本研究的展望

以前的部分研究顯示美托洛爾和卡維地洛對心功能的影響類似，但是本研究發(fā)現(xiàn)卡維地洛在改善心功能方面優(yōu)于美托洛爾。但是由于所納入的指標(biāo)太少，無法更全面的、多方面地論證卡維地洛和美托洛爾的區(qū)別以及優(yōu)缺點。同時鑒于研究質(zhì)量和研究對象的局限，對于臨床的指導(dǎo)意義依舊值得商榷，擴大文獻(xiàn)納入量，擴大研究對象樣本量，以增強論證強度。同時對于兩藥的有效性和安全性方面未做有效的論述，只是簡單地闡述其不良反應(yīng)情況，因此仍需要完備相應(yīng)的研究指標(biāo)。

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