尹博煒，張 謝，李 宏*

(1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211； 2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315040)

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短篇綜述

抑癌基因PTEN非基因調(diào)控的研究進(jìn)展

尹博煒1，張 謝2，李 宏2*

(1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 寧波 315211； 2.寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院，浙江 寧波 315040)

抑癌基因PTEN的缺失和突變常常和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。而除了基因的缺失和突變，PTEN也受到許多非基因機(jī)制的調(diào)控，如轉(zhuǎn)錄調(diào)控、表觀沉默、非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯后修飾。

PTEN；腫瘤抑制因子；PI3K/AKT信號通路；腫瘤

第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN)，又稱晚期腫瘤突變基因，位于人類染色體10q23.3，在多種人類腫瘤中存在突變或缺失，缺失或突變頻率僅次于抑癌基因p53[1]。PTEN蛋白具有酪氨酸磷酸酶活性和脂質(zhì)磷酸酶活性，其脂質(zhì)磷酸酶活性能催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)去磷酸化，使其逆轉(zhuǎn)為PIP2，從而阻斷PI3K/AKT信號通路。PTEN蛋白功能的缺失可導(dǎo)致PI3K下游信號通路過度激活，引起絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白激酶B(Akt/PKB)堆積。而Akt/PKB調(diào)節(jié)許多靶蛋白調(diào)控細(xì)胞的生物學(xué)行為，如凋亡、增殖和細(xì)胞運(yùn)動。因此PTEN表達(dá)下降或在細(xì)胞中異常分布與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，非基因型的調(diào)控也與PTEN基因的表達(dá)關(guān)系密切[2](圖1)。

1 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種轉(zhuǎn)錄因子能直接結(jié)合PTEN啟動子區(qū)調(diào)節(jié)其表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子c-Jun屬于AP- 1家族。通過結(jié)合PTEN啟動子區(qū)的AP- 1位點(diǎn)抑制PTEN的表達(dá)。Ras/Raf/MEK/ERK通路即是通過上調(diào)c-Jun抑制PTEN基因表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡。NF-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通過清除轉(zhuǎn)錄輔激活物CBP/p300負(fù)性調(diào)控PTEN的表達(dá)。抑制NF-κB/miR- 21/PTEN通路可以增加非小細(xì)胞肺癌對順鉑的敏感性[3]。有趣的是，Notch1靶向作用于MYC 和Hes1分別誘導(dǎo)和抑制PTEN的轉(zhuǎn)錄，但因?qū)es1的作用較對MYC強(qiáng)，所以Notch1總的效應(yīng)是下調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄，從而引起PI3K/AKT通路的過度激活[4]。在多種腫瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)抑癌基因P53表達(dá)后，PTEN的mRNA水平增加。深入研究發(fā)現(xiàn)PTEN基因的上游區(qū)域含有P53蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，P53通過與該位點(diǎn)的結(jié)合上調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄[5]。然而p53的過表達(dá)能引起肝細(xì)胞性肝癌患者PTEN蛋白水平的下調(diào)，但它并非下調(diào)PTEN的轉(zhuǎn)錄而是下調(diào)了PTEN蛋白的穩(wěn)定性。早期生長反應(yīng)基因1(EGR1)可以與PTEN的啟動子區(qū)結(jié)合上調(diào)PTEN的表達(dá)。在許多人類腫瘤中，EGR1的缺失可引起PTEN基因表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致腫瘤的耐輻射性。過氧化物酶體增殖因子活化受體γ(PPARγ) 被活化后與PTEN基因啟動子結(jié)合上調(diào)人體正常和腫瘤細(xì)胞中PTEN的表達(dá),進(jìn)而調(diào)控PI3K/AKT通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。這為PPARγ激動劑治療腫瘤提供了一定的理論依據(jù)[6]。

圖1 PTEN非基因調(diào)控機(jī)制Fig 1 Non-genetic regulation of PTEN

2 表觀沉默

CpG島的高甲基化可引起抑癌基因失活，因此與腫瘤關(guān)系密切。48%散發(fā)性乳腺癌、16%肝細(xì)胞肝癌和>50%甲狀腺癌存在PTEN基因啟動子的高甲基化[7]。PTEN基因啟動子的高甲基化還與藥物抵抗有關(guān)。22%費(fèi)城染色體陽性(Ph+)急性淋巴細(xì)胞白血病患者發(fā)生PTEN啟動子區(qū)高甲基化和PTEN基因下調(diào)。Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患者更易發(fā)生伊馬替尼抵抗，這顯然與PI3K/Akt通路的過度激活有關(guān)。而去甲基化能增加PTEN的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)提示伊馬替尼抵抗是由或至少部分是由PTEN基因下調(diào)引起。相似的發(fā)現(xiàn)在慢性骨髓性白血病中也有報(bào)道。組蛋白乙?；饔靡灿邢囝愃频臋C(jī)制[8]。這些發(fā)現(xiàn)提示DNA轉(zhuǎn)甲基酶和組蛋白脫乙?；笇σ恍盒阅[瘤可能具有抗腫瘤的效應(yīng)。

3 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

微小RNA(miRNA)是由20～24核苷酸組成的短的RNA分子, 其作用是綁定到目標(biāo)mRNA上的互補(bǔ)序列，通常引起翻譯抑制或目標(biāo)退化和基因沉默。miRNA參與PTEN基因的調(diào)控，減少多種腫瘤細(xì)胞PTEN的表達(dá)。例如， MiR- 429、miR- 221和miR- 222在肝細(xì)胞癌中直接負(fù)性調(diào)控PTEN基因，引起肝細(xì)胞肝癌增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力的增強(qiáng)[9]。在胰島素瘤細(xì)胞中，MiR- 144/451能負(fù)性調(diào)控PTEN表達(dá)，引起PI3K/AKT通路過度激活促進(jìn)細(xì)胞的增殖[10]。在非小細(xì)胞性肺癌中，miR- 21下調(diào)PTEN的表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和順鉑抵抗。通過抑制NF-κB降低miR- 21的表達(dá)，可以增加非小細(xì)胞性肺癌對順鉑的敏感性[3]。miR- 214與3′-UTR結(jié)合后，抑制PTEN mRNA的翻譯激活A(yù)kt通路，引起人胃癌細(xì)胞增殖和順鉑抵抗[11]。在小鼠膠質(zhì)瘤模型中，MiR- 26a抑制PTEN的表達(dá)促進(jìn)新腫瘤的形成。MiR- 26a也可通過調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因和抑制PTEN基因表達(dá)促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移[12]。在乳腺癌中，miR- 29b下調(diào)PTEN控制細(xì)胞的侵襲，而miR- 301下調(diào)PTEN促進(jìn)細(xì)胞增殖、集落生成、轉(zhuǎn)移、侵襲、他莫昔芬三苯氧胺耐藥和腫瘤生長[13]。

4 翻譯后修飾

4.1 磷酸化

PTEN蛋白的磷酸化能調(diào)控蛋白的活性、穩(wěn)定性及其亞細(xì)胞分布。 PTEN蛋白在N端有兩個功能區(qū)域：PIP2結(jié)合區(qū)域(參與PTEN蛋白與膜的相互作用)和發(fā)揮磷酸酶作用的區(qū)域。此外，PTEN蛋白C端區(qū)域包含一個與膜結(jié)合所必需的結(jié)構(gòu)C2區(qū)域，及一條含PEST區(qū)域和PDZ 結(jié)合區(qū)域的C端尾巴[14]。PTEN蛋白可被多種激酶磷酸化，如CK2、GSK3、RAK、PICT- 1和ROCK[15]。但是，這些激酶如何在腫瘤中，常常發(fā)現(xiàn)PTEN啟動子高甲基化。組蛋白乙?；饔靡部赡茇?fù)性調(diào)控PTEN的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子C-Jun和NF-κB抑制PTEN的轉(zhuǎn)錄，而 P53,EGR1,PPARγ,ATF2作用恰恰相反, Notch1既能抑制也能上調(diào)PTEN轉(zhuǎn)錄。不同微小RNA引起不同的腫瘤PTEN表達(dá)的下降。影響PTEN蛋白功能和腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為仍不是很清楚。

蛋白激酶CK2是一種真核細(xì)胞中普遍存在的信使非依賴性絲/蘇氨酸蛋白激酶。CK2能將PTEN蛋白C端的殘基Ser/Thr磷酸化[16]。由其介導(dǎo)的磷酸化可阻止PTEN因泛素化而降解從而使蛋白更加穩(wěn)定，然而其磷酸化后的“關(guān)閉”的構(gòu)象阻止了其與配體結(jié)合，從而減少了與質(zhì)膜結(jié)合的PTEN蛋白及其脂質(zhì)磷酸酶活性。總之，CK2通過對PTEN蛋白C端的磷酸化使之更穩(wěn)定，但是這最終會導(dǎo)致PTEN蛋白的功能失活[15]。

PTEN蛋白C端也能被GSK3β磷酸化。在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，其殘基Thr366的磷酸化降低了PTEN蛋白的穩(wěn)定性。該殘基也能被RAK蛋白磷酸化使PTEN蛋白更穩(wěn)定，在功能方面其作用恰恰和CK2介導(dǎo)的C端磷酸化相反。敲除移植了乳腺癌的小鼠模型的RAK基因，出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移瘤的生長，并伴隨PTEN蛋白水平的下降[17]。PICT- 1可通過與C端(與CK2作用區(qū)域相同)相互作用直接增加PTEN蛋白的磷酸化作用和穩(wěn)定性。與CK2相比，PICT- 1同樣能增加PTEN蛋白的穩(wěn)定性，然而對下游PI3K信號通路的影響恰恰相反，引起這種差異的機(jī)制仍不清楚[18]。ROCK可以磷酸化PTEN蛋白C2區(qū)域的Ser229和Thr321。在胰腺癌中發(fā)現(xiàn)PTEN蛋白磷酸酶活性依賴于ROCK1活化作用[19]。

4.2 泛素化

泛素化修飾也能影響PTEN的表達(dá)及亞細(xì)胞分布。PTEN主要分布于細(xì)胞質(zhì)，少量分布于細(xì)胞核。在細(xì)胞質(zhì)中PTEN蛋白主要通過調(diào)節(jié)PIP3的水平下調(diào)Akt的活性。在細(xì)胞核中PTEN蛋白能穩(wěn)定存在，其對染色體的穩(wěn)定性、DNA修復(fù)和阻斷細(xì)胞周期起到更直接的作用。PTEN蛋白的單泛素化是其進(jìn)入細(xì)胞核的機(jī)制之一[20]。Lys13 和 Lys289殘基是PTEN蛋白泛素化的位點(diǎn)，可介導(dǎo)其在細(xì)胞間穿梭和進(jìn)入細(xì)胞核。而PTEN蛋白的多泛素化導(dǎo)致其在細(xì)胞質(zhì)中滯留及降解，所以其多泛素化具有致瘤性，而其單泛素化因能促進(jìn)PTEN蛋白向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)而具抑癌作用。然而，PTEN蛋白泛素化的機(jī)制目前仍存在爭議[21]。NEDD4- 1是第一個被提出能導(dǎo)致PTEN蛋白多泛素化引起蛋白酶體降解的E3泛素連接酶。在PTEN基因未損傷的多種人腫瘤組織和患癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)NEDD4- 1高量表達(dá)而PTEN蛋白表達(dá)水平下降。NEDD4- 1也能單泛素化PTEN蛋白從而調(diào)節(jié)其進(jìn)入細(xì)胞核。這些結(jié)果提示NEDD4- 1可能同時具有致瘤性和潛在的抑瘤作用[22]。除了NEDD4- 1，可能還有其他E3-泛素連接酶參與了PTEN蛋白的泛素化過程，比如Cdh1和WWP2[23]。

4.3 氧化還原作用的調(diào)節(jié)

活性氧簇(ROS)在癌細(xì)胞中常呈現(xiàn)高表達(dá)水平，包括H2O2和O2-，因此認(rèn)為ROS具有促進(jìn)正常細(xì)胞向癌細(xì)胞演變的作用。H2O2能氧化PTEN蛋白Cys124殘基的活性位點(diǎn)使之與Cys71殘基形成二硫鍵，引起PTEN蛋白可逆性失活。前列腺癌細(xì)胞的ROS高表達(dá)水平降低了PTEN蛋白的活性。清除ROS能恢復(fù)PTEN蛋白的活性和減弱PI3K介導(dǎo)的信號通路，從而引起前列腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡[24]。有兩種蛋白能抑制PTEN蛋白的氧化：過氧化物酶Prdx1和硫氧還蛋白相互作用蛋白(Txnip)。Prdx1阻止了由ROS介導(dǎo)的PTEN蛋白的失活，從而抑制了由H-RasV12和ErbB- 2/neu介導(dǎo)的正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的演變過程。Txnip通過調(diào)節(jié)還原型輔酶II(NAPDH)減少PTEN蛋白的二硫鍵形成，重新激活PTEN蛋白。另外，ROS能將必需脂肪酸非酶促過氧化，如花生四烯酸。過氧化后的必需脂肪酸通過對PTEN蛋白的烷化作用增強(qiáng)Akt信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖[25]。

5 問題及展望

抑癌基因PTEN編碼的蛋白是具有磷酸酶活性的抑癌蛋白，其在眾多惡性腫瘤中存在突變、缺失或低表達(dá)，導(dǎo)致其抑癌功能減弱或喪失。PTEN通過抑制多種信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移。其中研究最多的是其抑制PI3K/AKT通路，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而，目前人們對PTEN作用與功能調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識還處于初級階段，還有許多問題需要深人探索:如PTEN功能失活的基礎(chǔ)還未完全明了，正常的生理調(diào)節(jié)方式還未見報(bào)道，蛋白激酶如何磷酸化PTEN蛋白仍未研究透徹，PTEN蛋白泛素化的機(jī)制目前仍存在爭議，其他信號通路之間是否存在相互作用還不清楚，等等。隨著PTEN基因及相關(guān)信號傳導(dǎo)通路在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中作用機(jī)制的深入研究，相信不遠(yuǎn)的將來，PTEN基因的生物治療可能用于臨床治療晚期腫瘤轉(zhuǎn)移患者，為惡性腫瘤的臨床監(jiān)測、基因靶向治療、預(yù)后評估、藥物療效及新藥研發(fā)等提供科學(xué)的理論依據(jù)，可能成為抑制腫瘤細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。

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新聞點(diǎn)擊

精液質(zhì)量對后代健康影響巨大

據(jù)英國《BBC新聞》(BBC NEWS)2014年1月28日報(bào)道，澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，父親對后代的健康有很重大的影響，在母親受孕的那一個時刻，父親精液的質(zhì)量或許就決定了胎兒未來成人后的健康狀況。

阿得雷德大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，精液對后代的一系列發(fā)育影響巨大，男孩尤甚。從長遠(yuǎn)看，這項(xiàng)研究可確定兒童是否會患上肥胖癥或2型糖尿病。

研究主管羅伯遜(Sarah Robertson)認(rèn)為，“我們開始了解精液所傳達(dá)的復(fù)雜信號?！?/p>

眾所周知，精液對懷孕影響至關(guān)重要，但關(guān)于精液對后代健康的影響，還是新發(fā)現(xiàn)。這一新的認(rèn)識還可為不孕夫婦帶來更好的建議和新的選擇。

在低質(zhì)的精液中受孕勉強(qiáng)生存下來的胎兒出世之后易患上肥胖、高血壓和葡萄糖耐受不良等癥狀。

Advances in the non-genetic regulation ofPTENtumour suppressor activity

YIN Bo-wei1, ZHANG Xie2, LI Hong2*

(1.Medical School of Ningbo University, Ningbo 315211; 2.Ningbo Medical Treatment Center Lihuili Hospital, Ningbo 315040, China)

Mutations and deletions of the tumour suppressor PTEN are frequently involved in the development of cancer. However, PTEN is also tightly controlled by various non-genomic mechanisms，such as the epigenetic silencing of PTEN, post-transcriptional regulation by non-coding RNAs and post-translational modification.

PTEN;tumour suppressor;PI3K-Akt/PKB pathway;cancer

2015- 05- 06

2015- 07- 16

1001-6325(2015)10-1414-05

R34

A

*通信作者(corresponding author)：lancet2010@aliyun.com