李愛梅，孫一文，賈 鵬，郭萬華

·論 著·

肝細(xì)胞源性肝癌PET?CT成像標(biāo)準(zhǔn)攝取值與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的關(guān)系

李愛梅，孫一文，賈 鵬，郭萬華

目的 探討中分化肝細(xì)胞源性肝癌正電子發(fā)射斷層顯像（PET?CT）成像中標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake value，SUVmax）與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）的關(guān)系。方法 搜集2008年1月－2015年5月本院30例中分化肝細(xì)胞源性肝癌PET?CT成像資料和相關(guān)臨床資料，通過SUVmax進(jìn)行分組，對組織切片進(jìn)行GLUT1檢測，利用統(tǒng)計分析軟件SPSS 19．0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 依據(jù)SUVmax＜7和SUVmax≥7將患者分為中低攝取和高攝取兩組，兩組SUVmax差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）；組織切片GLUT1檢測結(jié)果提示中低攝取組和高攝取組GLUT1的表達(dá)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），且SUVmax與GLUT1的表達(dá)量存在相關(guān)性（r＝0．581，P＜0．05）。結(jié)論 GLUT1是影響中分化肝細(xì)胞源性肝癌PET?CT成像中SUVmax的重要因素。

肝細(xì)胞源性肝癌；中分化；正電子發(fā)射斷層顯像；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1

近兩三年世界范圍內(nèi)肝癌的發(fā)病率和死亡率不斷上升，且發(fā)病率約等于死亡率，形勢非常嚴(yán)峻。肝細(xì)胞源性肝癌的高發(fā)病率和高死亡率迫切需要及時得到有效診斷。臨床工作中常以PET?CT檢查來評估患者原發(fā)病灶和全身累及情況，以制定出個體化的治療方案。18氟?2?氟代脫氧葡萄糖（18fluoro?2?deoxy?glucose，18F?FDG）是目前國際和國內(nèi)臨床應(yīng)用最為廣泛的PET?CT示蹤劑，對多數(shù)腫瘤均有良好的診斷效果，而對于肝細(xì)胞源性肝癌的診斷效能頗具爭議。Hwang等［1］認(rèn)為肝細(xì)胞源性肝癌PET?CT陽性診斷率約為40%，其診斷效能明顯低于結(jié)直腸癌、胰腺癌及胃癌等。臨床病理分期分型相似的肝細(xì)胞源性肝癌在PET?CT成像上表現(xiàn)有不同，肝細(xì)胞癌對18F?FDG的攝取率亦不同［2］，其機(jī)制尚不明確。本文探討中分化肝細(xì)胞源性肝癌18F?FDG成像中標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）的關(guān)系，以提高PET?CT對于肝細(xì)胞源性肝癌的診斷效能。

1 對象與方法

1.1 對象 2008年1月－2015年5月本院30例中分化肝細(xì)胞源性肝癌，其中男24例，女6例，年齡（45．5±8．0）歲，臨床癥狀以右上腹隱痛不適為首發(fā)，男性患者多有長期飲酒史；有20例患有慢性乙型肝炎病史15年以上及乙肝病毒DNA復(fù)制控制不佳。為求進(jìn)一步診治，入院行PET?CT全身或腹部檢查。所有患者術(shù)前均未行放化療或者其他抗腫瘤治療。術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)均為中分化肝細(xì)胞源性肝癌。9例正常肝組織（距癌組織＞5 cm，經(jīng)HE染色確定為正常肝組織）作為對照組。對應(yīng)切片由我院病理科協(xié)助提供。

1.2 PET?CT檢查方法 采用荷蘭Philips公司的PET?CT顯像儀（GeminiGXL型），檢測前患者空腹6 h以上，注射藥物前測空腹血糖≤8 mmol／L，注射部位為肘靜脈，藥物無外漏。藥物注射劑量為5．18 MBq／kg，臥床休息45～60 min后，囑患者排凈小便，迅速喝800 ml左右溫開水，上機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。CT掃描設(shè)置管電壓為120 kV，管電流為90～200 mA，計數(shù)范圍多在600 000～1 600 000 cpm，層厚5 mm。經(jīng)衰減校正后行迭代法重建，獲得橫斷、矢狀、冠狀面CT、PET及兩者融合圖像。圖像重建采用LOR?RESTRUCTION以冠狀、矢狀、水平三斷層像和三維容積像電影方式顯示。圖像結(jié)論由放射科和核醫(yī)學(xué)科2位主任醫(yī)師共同閱片所得。定量分析由同一操作者于18F?FDG攝取增高區(qū)域勾畫感興趣區(qū)（ROI），并計算SUVmax值。

1.3 免疫組織熒光表達(dá) 兔源性GLUT1一抗（Sc7903）和FITC標(biāo)記的熒光二抗為美國Santa公司產(chǎn)品。所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定，石蠟包埋備用。組織切片（厚4 μm），敷貼于經(jīng)APES處理的載玻片上，采用SP法進(jìn)行免疫組織熒光染色，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行。

1.4 結(jié)果判定 GULT1陽性主要表達(dá)于細(xì)胞膜，少量胞漿表達(dá)。采用半定量方法計數(shù)陽性細(xì)胞，陽性細(xì)胞數(shù)0～5%（－），5%～25%（+），25%～50%（++），50%～75%（+++），＞75%（++++），分別記作0、1、2、3、4分；熒光強(qiáng)度陰性（－）、弱陽性（+～+）、陽性（++）、強(qiáng)陽性（+++）分別記作0、1、2、3分，最后兩者相加綜合計量結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 19．0統(tǒng)計分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉ±s）表示；以Fisher精確檢驗(yàn)分析組間不同攝取的差異和GLUT1表達(dá)量的差異；以Spearman相關(guān)分析SUVmax與GLUT1表達(dá)的相關(guān)性；P＜0．05為差異具統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 30例肝細(xì)胞源性肝癌的PET?CT結(jié)果 30例原發(fā)病灶均顯示清晰，位于肝左葉或右葉，單發(fā)，形態(tài)欠規(guī)則，邊界欠清晰，病灶長徑大小約2．0～ 13 cm，CT平均值35～55 HU，SUVmax為2．5～10．2。SUVmax顯示14例低度攝?。⊿UVmax≤3）及6例中度攝取（3＜SUVmax＜7．0），10例高度攝?。⊿UVmax≥7．0）。中、低攝取組間SUVmax差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05，圖1），因而歸為同一組即中低攝取組；高攝取組與中低攝取組組之間SUVmax差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

圖1 肝細(xì)胞源性肝癌中18F?FDG中低攝取與高攝取的成像差異

2.2 30例肝細(xì)胞源性肝癌石蠟切片中GLUT1免疫熒光表達(dá) 中低攝取組與高攝取組肝細(xì)胞源性肝癌組織GLUT1免疫熒光表達(dá)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05，圖2）。

圖2 中低攝取組與高攝取組肝細(xì)胞源性肝癌組織GLUT1免疫熒光表達(dá)差異

2.3 30例肝細(xì)胞源性肝癌PET?CT中SUVmax與GLUT1相關(guān)性分析 SUVmax與GLUT1表達(dá)量呈正相關(guān)（r＝0．581，P＜0．05），即病灶SUVmax值越高，對應(yīng)細(xì)胞膜GLUT1表達(dá)量也越高。

3 討 論

PET?CT對消化系統(tǒng)大部分腫瘤診斷有較高的特異性和靈敏度，均可達(dá)85%以上，有關(guān)結(jié)直腸癌、胰腺癌、胃癌等［3?5］相關(guān)文獻(xiàn)報道較多，而對原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性亦或化療藥物干預(yù)后肝細(xì)胞源性肝癌的PET?CT診斷效能頗有爭議。Lin等［6］對PET?CT評價肝外轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞源性肝癌和復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞源性肝癌的效能所做meta分析，認(rèn)為其靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為76．6%、98．0%、81．7%與88．9%。換言之，PET?CT對復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞源性肝癌診斷效能較低，這一局限性很大程度上限制了PET?CT對肝細(xì)胞源性肝癌的診斷、療效監(jiān)測和預(yù)后評估。Kim等［7］認(rèn)為SUVmax值有助于肝細(xì)胞源性肝癌的診斷和判斷預(yù)后，可為理想的肝細(xì)胞源性肝癌治療提供依據(jù)。本課題組前期結(jié)果亦得出類似結(jié)果［8］，并與我院病理科合作研究，為進(jìn)一步明確PET?CT肝細(xì)胞源性肝癌成像與肝細(xì)胞源性肝癌細(xì)胞GLUT1表達(dá)之間的關(guān)系。

PET?CT成像機(jī)理中，18F?FDG是經(jīng)由細(xì)胞膜GLUTS耗能轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，GLUTS是一類跨膜糖蛋白，已發(fā)現(xiàn)14種，其中GLUT1最早為人所知，分布最廣。GLUT1幾乎存在于人體每一個細(xì)胞中，是紅細(xì)胞和血腦屏障等上皮細(xì)胞的主要葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對于維持血糖濃度的穩(wěn)定和大腦供能起關(guān)鍵作用。GLUT1是由492個氨基酸殘基組成，具有一個45N?糖基化位點(diǎn)，再無其它翻譯后修飾位點(diǎn)，主要參與正常組織或腫瘤組織的能量利用。葡萄糖是腫瘤細(xì)胞最主要的能量來源，但是腫瘤細(xì)胞由于缺乏氧氣供應(yīng)只能對葡萄糖進(jìn)行無氧代謝，同質(zhì)量葡萄糖所提供的能量不到正常細(xì)胞的10%，而GLUT1是肝細(xì)胞源性肝癌細(xì)胞膜上表達(dá)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［9］。有文獻(xiàn)報道［10?13］，GLUT1表達(dá)量的分布與腫瘤18F?FDG攝取密切相關(guān)。關(guān)于GLUT1與18F?FDG攝取的相關(guān)性存在一些爭議，有認(rèn)為腫瘤18F?FDG攝取與腫瘤微環(huán)境缺氧有關(guān)，而非直接與GLUT1相關(guān)［14］；但Mees等［15］研究發(fā)現(xiàn)，缺氧條件下低氧誘導(dǎo)因子?1（hypoxia inducible factor?1，HIF?1）可以誘導(dǎo)GLUT1的上調(diào)進(jìn)而引起18F?FDG的攝取增加。李天然等［16］利用不同轉(zhuǎn)移潛能的肝癌細(xì)胞株進(jìn)行FDG攝取，在細(xì)胞水平驗(yàn)證葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)與FDG細(xì)胞攝取存在不同的相關(guān)性。本研究證實(shí)，肝細(xì)胞源性肝癌中18F?FDG攝取的半定量指標(biāo)SU?Vmax與肝細(xì)胞源性肝癌細(xì)胞膜上GLUT1的表達(dá)量呈正相關(guān)，有助于研究肝細(xì)胞源性肝癌的能量代謝，為進(jìn)一步開發(fā)肝細(xì)胞源性肝癌正電子特異性分子探針奠定基礎(chǔ)。

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（本文編輯∶張仲書； 英文編輯∶王建東）

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（收稿日期∶2015?08?28；修回日期∶2015?10?23）

（本文編輯∶張仲書； 英文編輯∶王建東）

RelationshipofstandardizeduptakevalueofPET?CTimagingandglucosetransporter1in hepatocellular carcinoma

LI Ai?mei，SUN Yi?wen，JIA Peng，GUO Wan?hua． Nuclear Medicine Departmentof Nanjing Drum Tower Hospital，Hospital of Nanjing University Medical School，Nanjing，Jiangsu 210008，China

Objective To investigate the relationship between glucose transporter protein 1 and standardized uptake value of PET?CT imaging in moderately differentiated hepatocellular cancer．Methods Collect 30 cases of moderately differentiated HCC PET?CT data and corresponding clinical data from 2008．1 to 2015．5 in our hospital．They were grouped through the standard uptake value（SUVmax）．GLUT1 was detected in tissue slice and SPSS 19．0 was used for statistical analysis．Results Patients were divided into low?mild intake group（SUVmax＜7）and high uptake group（SUVmax≥7）．Two groups of SUVmax exist significant difference（P＜0．05）；GLUT1 of paraffin section by immunity fluorescence detection in low consuming group and high intake group also exist sig?nificant difference（P＜0．05）．Spearman correlation analysis showed that SUVmax was correlated with the expression of GLUT1（r＝0．581，P＜0．05）．Conclusion Glucose transporter protein 1 is an important factor for HCC PET?CT imaging．

hepatocellular carcinoma；moderately differentiate；PET?CT；glucose transporter 1

R735．7

A

10．3969／j．issn．1672?271X．2015．06．004

∶2015?09?01；

∶2015?10?11）

國家自然基金面上項(xiàng)目（81171363）

210008江蘇南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科