黃惠榕，陳 梅

（福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院：1.護(hù)理部；2.腫瘤科，福州 350004）

胃腸黏膜損傷是惡性腫瘤化療后的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為化療后急性或延遲性惡心嘔吐、腹瀉等消化道毒性反應(yīng)，并可繼發(fā)嚴(yán)重的水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂［1－2］。循證醫(yī)學(xué)（evidence－based medicine，EBM）理念促進(jìn)了相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)量不斷增加［3］。但目前，對國內(nèi)相關(guān)中醫(yī)藥療法干預(yù)化療所致的消化道毒性反應(yīng)臨床試驗的質(zhì)量尚不清楚。鑒于此，本研究對過去15年間國內(nèi)發(fā)表的所有關(guān)于中醫(yī)藥療法干預(yù)化療所致消化道毒性反應(yīng)的臨床試驗進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，以明確本領(lǐng)域臨床試驗存在的主要問題及未來研究設(shè)計中需要提高的方向。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：2000年1月至2014年12月發(fā)表的所有中醫(yī)藥干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)的臨床研究，包括隨機(jī)對照試驗（RCT）、半隨機(jī)對照試驗 （Quasi－RCT）、非隨機(jī)對照試驗 （Non－RCT）及病例報道等，發(fā)表類型為期刊論文、學(xué)位論文或會議論文，發(fā)表文種限中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、Meta分析、研究計劃、臨床經(jīng)驗體會及重復(fù)發(fā)表論文。學(xué)位論文與期刊論文為同一研究的文獻(xiàn)，方法學(xué)表述最為詳細(xì)者將被納入分析。

1.2 檢索策略 以 （“中醫(yī)or中藥or中醫(yī)藥or中草藥or中西醫(yī)or灸or刺or膳or湯or粥or方or散or穴or壓”and“化療or化學(xué)療法”and“胃or腸or消化or黏膜or粘膜or惡心or嘔吐”）為關(guān)鍵詞，并參考中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）編制的中文主題詞，在知網(wǎng)、萬方、維普、CBM及中國中醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行擴(kuò)大檢索，時間限定為2000年1月至2014年12月。同時，手工檢索2000年1月至2014年12月國內(nèi)主要的中醫(yī)藥核心期刊（《中醫(yī)雜志》、《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》、《新中醫(yī)》、《中華中醫(yī)藥雜志》、《中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志》、《中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志》、《中國實驗方劑學(xué)雜志》）及各高等中醫(yī)院校學(xué)報。

1.3 文獻(xiàn)篩查方法 由兩名研究者獨立進(jìn)行檢索，將各數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)的題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后繼續(xù)閱讀題目及摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后進(jìn)一步通過數(shù)據(jù)庫下載或者圖書館原文傳遞獲取全文進(jìn)行分析。文獻(xiàn)篩查流程按照“系統(tǒng)評價及 Meta分析最佳報道標(biāo)準(zhǔn)”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta－Analyses，PRISMA）推薦的流程圖進(jìn)行報道［4］。

1.4 資料提取方法 獲取初篩文獻(xiàn)后，根據(jù)2011年最新版Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，設(shè)計相應(yīng)的文獻(xiàn)資料提取表，采用Epidata3.1數(shù)據(jù)庫進(jìn)行資料錄入，并應(yīng)用Epidata雙錄入數(shù)據(jù)模式進(jìn)行核對。錄入資料主要包括：（1）基本信息（作者，題目，發(fā)表期刊，發(fā)表年份及研究地點）；（2）文獻(xiàn)類型（RCT，半RCT，非RCT或病例報道）；（3）干預(yù)措施 （實施者，干預(yù)頻次，總療程及隨訪）；（4）RCT及半RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價（隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，隨機(jī)方案隱藏，盲法運(yùn)用，不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報道，選擇性報道研究結(jié)果，其他偏倚來源如樣本量計算、基線評估、病例納入標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)、安全性描述及統(tǒng)計學(xué)處理等）。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法 采用2011年版Cochrane偏倚風(fēng)險評估表對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評估。該表包括6大項，分別是隨機(jī)序列產(chǎn)生方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法（此項又細(xì)分為針對研究對象及研究者的盲法以及針對結(jié)局評價者的盲法）、不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報告結(jié)果和其他偏倚來源（樣本量計算，基線評估，診斷／納入／排除標(biāo)準(zhǔn)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)，安全性描述及統(tǒng)計方法運(yùn)用等）。每項使用“低偏倚風(fēng)險”、“高偏倚風(fēng)險”及“不清楚的偏倚風(fēng)險”三級進(jìn)行評價。

評判標(biāo)準(zhǔn)為（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方法：采用隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)、拋硬幣或抽簽隨機(jī)為低偏倚風(fēng)險，采用入院或就診先后順序、床號、住院號或患者生日隨機(jī)等為高偏倚風(fēng)險，未說明為偏倚不清楚；（2）隨機(jī)序列隱藏：采用中心隨機(jī)、按順序編碼或使用不透光的信封等為低偏倚風(fēng)險，未采用分配隱藏為高偏倚風(fēng)險，信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（3）盲法：對研究者及病例采用盲法且盲法不被破壞、僅對結(jié)果測量者采用盲法但不導(dǎo)致偏倚評為低偏倚風(fēng)險，未采用盲法為高偏倚風(fēng)險，信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（4）不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)：有失訪、退出或丟失報告，對有失訪的研究采用意向性分析（intentionto－treat analysis，ITT）為低偏倚風(fēng)險，無報告或信息不足難以判斷為偏倚不清楚；（5）選擇性報告結(jié)局：研究方案可利用及所有結(jié)局指標(biāo)均報道或無研究方案但所有預(yù)期結(jié)果均報道評定為低偏倚風(fēng)險，結(jié)局指標(biāo)并未都測量或報道的主要結(jié)局指標(biāo)采用預(yù)先未設(shè)計的分析方法為高偏倚風(fēng)險，研究方案不可用或信息不足難以判斷為偏倚不清楚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果 見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況 291篇文獻(xiàn)中，期刊論文271篇，會議論文18篇，學(xué)位論文2篇。所有納入文獻(xiàn)中，RCT 216個，半RCT 31個，非RCT 21個，病例報道23個。干預(yù)措施為中藥方劑160個，穴位注射、針刺或敷貼79個，耳穴埋籽25個，灸法11個，藥膳調(diào)護(hù)5個，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)8個，及中藥保留灌腸3個。

2.3 納入研究的各年份分布情況 2000～2005年，中醫(yī)藥療法干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)的研究較少，從2006年開始逐漸呈增長趨勢，相關(guān)研究發(fā)表量于2009～2010年達(dá)到高峰。RCT及半RCT文獻(xiàn)的發(fā)表情況與納入文獻(xiàn)總的發(fā)表趨勢類似。所有納入文獻(xiàn)及RCT／半RCT各年份發(fā)表量統(tǒng)計，見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

圖2 納入文獻(xiàn)及RCT／RCT各年份發(fā)表量統(tǒng)計

2.4 納入RCT及半RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 247個RCT及半RCT中，符合Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具“低風(fēng)險”標(biāo)準(zhǔn)至少一條的研究僅76（30.77%）個，具體評價如下。

2.4.1 隨機(jī)方法的報告 216個RCT中僅45個（20.83%）報道了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，其中，27個為隨機(jī)數(shù)字表，13個為抽簽法，5個拋硬幣法。所有RCT及半RCT均未報道是否對隨機(jī)序列的產(chǎn)生進(jìn)行了隱藏。

2.4.2 盲法的應(yīng)用 247個研究中僅14個（5.67%）采用了盲法，其中10個為針對研究對象進(jìn)行的單盲，4個為針對結(jié)局指標(biāo)評價者進(jìn)行的單盲。

2.4.3 不完全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù) 247個研究中僅1個（0.40%）提及隨訪，9個報道了退出、脫落及失訪病例。其余均未報道不完全數(shù)據(jù)結(jié)局情況，沒有任何一個研究進(jìn)行ITT分析。

2.4.4 選擇性報道結(jié)局 247個研究均未報道原始的設(shè)計方案，大多數(shù)難以判斷其是否存在選擇性報道結(jié)局情況。15個研究（6.07%）試驗指標(biāo)數(shù)據(jù)報道數(shù)量少于研究設(shè)計中觀察指標(biāo)數(shù)，可視為存在選擇性報道結(jié)局。

2.4.5 其他偏倚來源 247個研究均未報道樣本估算方法；167個（67.61%）描述了基線評估狀況且表明組間具備可比性；89個（36.03%）報道了病例納入標(biāo)準(zhǔn)，82個（33.20%）說明了病例排除標(biāo)準(zhǔn)，135個（54.66%）報道了西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，僅36個研究（14.57%）有中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)；209個（84.62%）描述了療效判定標(biāo)準(zhǔn)；大多數(shù)研究未對安全性進(jìn)行描述，僅45個（18.22%）提及了干預(yù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，但僅9個（3.64%）報道了不良反應(yīng)的結(jié)局。245個研究（99.19%）對研究結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計檢驗，127個（51.42%）研究的統(tǒng)計學(xué)方法運(yùn)用適當(dāng)，66個（26.72%）統(tǒng)計學(xué)方法運(yùn)用不恰當(dāng)（等級資料未采用秩和檢驗而僅簡單運(yùn)用卡方檢驗），其余52個研究（21.05%）因未報道具體統(tǒng)計學(xué)方法而無法判斷其運(yùn)用是否恰當(dāng)。

3 討 論

國際腫瘤支持學(xué)會等組織，基于循證醫(yī)學(xué)方法，將目前廣泛應(yīng)用于控制化療致消化道毒性反應(yīng)的干預(yù)措施進(jìn)行了證據(jù)分級［5－6］。推薦措施多為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物介入及物理治療手段，僅“針刺內(nèi)關(guān)緩解惡心嘔吐”一項被列入第二級“考慮采用”措施，其余中醫(yī)藥干預(yù)手段均未獲推薦［5－6］?？v觀本研究納入文獻(xiàn)，絕大多數(shù)干預(yù)仍集中在中藥方劑及針刺、敷貼領(lǐng)域，藥膳、中藥灌腸及耳穴埋籽等領(lǐng)域研究偏少，且整體方法學(xué)質(zhì)量欠佳。2000～2014年間，中醫(yī)藥干預(yù)化療致消化道毒性反應(yīng)臨床試驗的報道總體呈逐年上升趨勢，但各研究均存在不同程度的設(shè)計缺陷，總體質(zhì)量偏低。納入的RCT及半RCT中，滿足Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具“低風(fēng)險”標(biāo)準(zhǔn)至少一條以上的研究僅30.77%。

3.1 隨機(jī)方法報道及執(zhí)行質(zhì)量亟待提高 本研究納入的大多數(shù)文獻(xiàn)缺乏必要的隨機(jī)方案描述。隨機(jī)、盲法及分配隱藏對于減少選擇性偏倚及增強(qiáng)組間可比性至關(guān)重要［7］，然而，上述方法在本次納入研究中普遍應(yīng)用不足，使研究結(jié)果不自覺地帶有主觀傾向，并導(dǎo)致研究出現(xiàn)選擇性偏倚的可能，降低了研究的論證強(qiáng)度，研究者在參考和引用相關(guān)試驗證據(jù)時應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)措施長期效應(yīng)觀察亟待重視 對病例進(jìn)行隨訪有助于觀察干預(yù)措施的長期效應(yīng)，為確保研究的真實可靠，研究者亦應(yīng)明確報道失訪、脫落病例，對存在失訪的研究應(yīng)使用ITT分析，降低減員性偏倚［8－9］。本研究納入文獻(xiàn)中，僅1篇論文提及了隨訪，9個研究報道了脫落／失訪病例，但并未就此進(jìn)行ITT分析，這些均可導(dǎo)致夸大或低估試驗干預(yù)效果。納入的RCT及半RCT均未見等效結(jié)果報道，少數(shù)研究的部分指標(biāo)報道了陰性結(jié)果，提示存在發(fā)表偏倚的可能。

3.3 強(qiáng)化樣本量估算以增強(qiáng)研究的檢驗效能 樣本量估算是臨床科研質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)，樣本過大將會增加研究負(fù)擔(dān)，過小則增加了假陽性及假陰性結(jié)果的可能［10－11］。然而，本研究中，所有RCT及半RCT均未報道樣本量估算方法。在統(tǒng)計分析方面，基線評估應(yīng)對重要項目的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行比較，明確各研究組間的可比性，本研究中，大多數(shù)文獻(xiàn)報道了組間基線評估的統(tǒng)計分析結(jié)果，有效地減小和控制了組間的混雜因素［12］。

3.4 依照標(biāo)準(zhǔn)診斷指南及制定嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入的RCT及半RCT中，半數(shù)以上均描述了明確的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)藥臨床試驗的特殊性在于辨證論治，但僅36個研究表明了納入病例的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，且各研究間的證型標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，這雖然在一定程度上體現(xiàn)了中醫(yī)個體化治療的特色，但治療的量化性和各標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一性的不足，在相當(dāng)范圍內(nèi)限制了此類干預(yù)手段的推廣應(yīng)用。納入分析文獻(xiàn)中，不超過半數(shù)的研究制訂了詳細(xì)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，難以避免其余治療因素對干預(yù)結(jié)果的影響。鮮有文獻(xiàn)對干預(yù)后的遠(yuǎn)期效應(yīng)及患者主觀資料如整體生存質(zhì)量進(jìn)行報道，這可能與納入研究未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪有關(guān)。僅少數(shù)研究對干預(yù)措施產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行評價，難以明確中醫(yī)藥干預(yù)措施的臨床應(yīng)用安全性。

4 小 結(jié)

今后的研究需注意在研究設(shè)計上的進(jìn)一步完善，有條件的科研機(jī)構(gòu)可進(jìn)行大規(guī)模、多中心的臨床試驗，對中醫(yī)藥干預(yù)措施的臨床療效及安全性進(jìn)行全方位的探討，推動傳統(tǒng)中醫(yī)中藥的國際化。同時，在中醫(yī)藥緩解化療致消化道毒性反應(yīng)領(lǐng)域，研究者可更多關(guān)注藥膳調(diào)護(hù)、耳穴埋籽及中藥灌腸等領(lǐng)域，明確其臨床療效并著眼發(fā)展簡便易行、經(jīng)濟(jì)有效的中醫(yī)藥干預(yù)措施［13－14］。

［1］Sonis ST.Regimen－related Gastrointestinal toxicities in cancer patients［J］.Cur Opin Suppor Pallia Care，2010，4（1）：26－30.

［2］Petersonl DE，Bensadoun RJ，Roila F，et al.Management of oral and gastrointestinal mucositis：ESMO Clinical Recommendations［J］.Ann Oncol，2009，20（Suppl 4）：174－177.

［3］楊志新，石學(xué)敏.循證醫(yī)學(xué)與中醫(yī)藥發(fā)展述評［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2010，25（1）：7－9.

［4］Knobloch K，Yoon U，Vogt PM.Preferred reporting items for systematic reviews and meta－analyses （PRISMA）statement and publication bias［J］.J Cranio Maxillofacial Surg，2011，39（2）：91－92.

［5］Grenon NN，Chan J.Managing toxicities associated with colorectal cancer chemotherapy and targeted therapy：a new guide for nurses ［J］.Clin J Oncol Nurs，2009，13（3）：285－296.

［6］Keefe DM，Schubert MM，Elting LS，et al.Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis［J］.Cancer，2007，109（5）：820－831.

［7］譚景予，陳錦秀，劉賢亮，等.化療致消化道毒性反應(yīng)的臨床護(hù)理實踐方案［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2012，27（11）：972－975.

［8］姚魁武，張良登，王階，等.近5年部分核心期刊中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛隨機(jī)對照試驗的質(zhì)量評價［J］.北京中醫(yī)藥，2011，30（3）：171－175.

［9］梅麗娟，鄭國華，陳慶月，等.2006～2011年我國中醫(yī)藥護(hù)理臨床試驗的方法學(xué)質(zhì)量評價 ［J］.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（6）：735－739.

［10］劉德平.何為意向性治療分析［J］.中國心血管雜志，2012，17（2）：99.

［11］李雪晶，楊薇，唐由之，等.中醫(yī)藥治療年齡相關(guān)性黃斑變性文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價［J］.中國中醫(yī)眼科雜志，2009，19（2）：83－86.

［12］李嬋娟，蔣志偉，王銳，等.隨機(jī)對照藥物臨床試驗樣本量估計［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16（10）：1132－1136.

［13］王波，詹思延.國外循證臨床實踐指南制定的方法與經(jīng)驗［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2013，5（4）：334－336.

［14］汪玉潔，譚景予，陳錦秀.中醫(yī)藥膳干預(yù)對腫瘤化療后不良反應(yīng)的文獻(xiàn)研究［J］.護(hù)士進(jìn)修雜志，2013，28（23）：2133－2136.