白 劍，杜振宗，王海永，張 雪，宋劍非△

（1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心胸外科，廣西桂林541001；2桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林541004）

原發(fā)性縱隔內(nèi)胚竇瘤（primary mediastinale endodermal sinus tumor，PMEST）又稱縱隔卵黃囊瘤，臨床極為少見(jiàn)[1]。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道甚少，主要以個(gè)案為主。本院自2007年至今共收治4例，有詳細(xì)臨床資料3例，均經(jīng)病理證實(shí)，現(xiàn)對(duì)其臨床資料回顧性分析并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)如下，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

研究對(duì)象75例中，3例為本院患者，72例為文獻(xiàn)報(bào)道患者，來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“縱隔內(nèi)胚竇瘤”及“2007年1月至2014年7月”為關(guān)鍵詞檢索到61篇文獻(xiàn)，刪除資料不全或重復(fù)發(fā)表的32篇，入選29篇文獻(xiàn)共72例患者。分析患者臨床表現(xiàn)、診療經(jīng)過(guò)及術(shù)后隨訪。

1.1 本院3例患者的資料 例1：患者，男，29歲，因“乏力2月，氣促伴發(fā)熱半月”于2007年6月25日入院。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲胎蛋白（AFP）＞1 210ng／mL，β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）0.178 mIU／mL，癌胚抗原（CEA）1.91ng／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示右側(cè)前縱隔占位性病變，考慮侵襲性胸腺瘤并左側(cè)頭臂靜脈、上腔靜脈血栓，右側(cè)胸腔積液。2007年6月28日在全身麻醉下經(jīng)胸骨正中切口徑路行縱隔腫瘤切除術(shù)。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫物位于前縱隔上部，大約10.0cm×6.0cm×6.0cm大小，質(zhì)硬，邊界不清，與心包致密粘連（浸潤(rùn)），并與右肺中、上葉粘連（浸潤(rùn)），侵犯左右無(wú)名靜脈。術(shù)后病理結(jié)果：冰凍（前上縱隔腫物）惡性腫瘤，可能為胚胎性癌。（前上縱隔腫物）結(jié)合臨床及免疫組化：CK（＋），AFP（＋），CEA（±）等項(xiàng)結(jié)果符合內(nèi)胚竇瘤，伴上腔靜脈瘤栓形成。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2007年7月17日出院。出院后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行化療，隨訪2年后，于2009年死亡。

例2：患者，男，27歲，因“反復(fù)咳嗽2周余，胸痛、乏力5d”于2014年3月6日入院。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，左腎區(qū)叩痛，其余未見(jiàn)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP＞1 210ng／mL，β-HCG 0.1mIU／mL，糖類抗原125（CA125）40.42U／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示前中上縱隔占位，考慮胸腺瘤。腹部CT顯示：（1）肝右葉小囊腫；（2）左腎囊腫。腹部B超顯示：（1）膽囊結(jié)石；（2）左腎囊腫。入院診斷為：縱隔腫瘤。于2014年3月11日在全身麻醉下，經(jīng)胸骨正中切口徑路行縱隔腫瘤切除術(shù)。術(shù)中見(jiàn)腫瘤位于前上縱隔，右側(cè)約10.0cm×8.0cm×8.0cm，實(shí)質(zhì)性，左側(cè)約6.0cm×5.0cm×4.0cm，囊性，內(nèi)有淡黃色積液。左、右側(cè)腫瘤相連，有包膜，與胸膜粘連致密。術(shù)后病理結(jié)果：（前縱隔）生殖細(xì)胞起源的惡性腫瘤，符合內(nèi)胚竇瘤。免疫組化CK、Vim、Gly-3、PLAP均有部分細(xì)胞陽(yáng)性；CD30陰性；Ki67陽(yáng)性約60%。術(shù)后患者恢復(fù)良好，于2014年3月18日出院。出院3周后拒絕放化療，現(xiàn)仍在隨訪中。

圖1 患者1胸部CT圖像

圖2 患者2胸部CT圖像

例3：患者，男，27歲，因“頸部腫脹疼痛10d”于2014年3月27日入院。查體：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹（-），頸部及頭部腫脹，晨起明顯，左頸部皮膚靜脈怒張，觸及軟腫物，最大約2.5cm×2.5cm淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查：AFP＞24 200ng／mL，β-HCG 0.1mIU／mL。影像學(xué)檢查：胸部CT顯示（1）右縱隔占位，胸腺瘤？（2）心包積液。胸部MRI顯示：前縱隔占位，考慮胸腺瘤或其他病變。頸部MRI顯示：右頸總靜脈、右鎖骨下靜脈、上腔靜脈、左頸總靜脈，左頭臂靜脈血管信號(hào)不均勻，考慮腫瘤壓迫血管。頸部彩超顯示：（1）左側(cè)頸內(nèi)靜脈增寬；（2）雙側(cè)頸內(nèi)靜脈血流減慢；（3）左側(cè)頸內(nèi)靜脈低回聲（血栓形成？）。肺部CTA顯示：（1）右肺中葉肺動(dòng)脈受壓狹窄，上腔靜脈、右側(cè)頸總靜脈栓塞；（2）右縱隔占位，胸腺瘤？（3）心包積液，兩側(cè)胸膜腔積液。頸部CTV顯示：（1）右側(cè)頸內(nèi)靜脈、右側(cè)鎖骨下靜脈充盈缺損，右側(cè)頸外靜脈充盈缺損，考慮血栓形成；（2）胸骨后-前縱隔軟組織病變，胸腺瘤？入院診斷：（1）左頸部靜脈血栓；（2）胸腺瘤？（3）心包積液。于2014年4月1日在CT引導(dǎo)下行縱隔腫物穿刺活檢，病理結(jié)果：（右縱隔腫物）送檢條索樣碎組織，大小0.6cm×0.6cm×0.2cm，鏡下見(jiàn)微囊、腺管、網(wǎng)狀等多種組織學(xué)形態(tài)存在的異性細(xì)胞及組織，結(jié)合免疫組化標(biāo)記結(jié)果：CK（＋）、Gly-3（＋）、TTF-1灶（＋）、MC灶（＋）、CR灶（＋）、PLAP（-）、HCG（-），EMA（-）、CEA（-）、CD30（-）、CK7（-）、Ki67（＋，約60～70%），考慮為生殖細(xì)胞惡性腫瘤，傾向于卵黃囊瘤?；颊哂?014年4月6日轉(zhuǎn)入腫瘤內(nèi)科進(jìn)行化療。予以BEP（博萊霉素、鬼臼乙叉苷、順鉑）方案化療，現(xiàn)已完成2個(gè)周期化療，仍在隨訪中。

圖3 患者3胸部CT圖像

1.2 文獻(xiàn)報(bào)道的72例患者資料 男64例，女8例；平均年齡（22.4±6.8）歲。前縱隔58例，后縱隔1例；左側(cè)9例，右側(cè)7例，其余資料不全故未做統(tǒng)計(jì)。腫瘤最大直徑為（8.9±4.4）cm（0.81～20.00cm）。（1）臨床表現(xiàn)：體檢發(fā)現(xiàn)3例，其他因各種癥狀就診，胸痛45例次，胸悶21例次，氣急27例次，咳嗽32例次，咳痰4例次，發(fā)熱19例次，咯血5例次，呼吸困難10例次，消瘦2例次，顏面腫脹10例次，發(fā)音困難、聲嘶1例次。59例檢測(cè)AFP，51例（51／59）陽(yáng)性，13例檢測(cè)β-HCG，1例（1／13）陽(yáng)性。（2）手術(shù)及術(shù)中探查：合并胸腔積液23例，心包積液10例，肺不張2例；受侵犯器官包括心包24例，肺18例，主動(dòng)脈15例，無(wú)名靜脈或上腔靜脈20例，氣管或支氣管2例，胸腺2例。根治性切除53例，姑息性切除7例，活檢23例，不詳10例。（3）治療和預(yù)后：輔助化療23例，輔助放療6例。完整隨訪27例，術(shù)后當(dāng)天死亡0例，無(wú)病生存3例，死于腫瘤22例，死于治療并發(fā)癥0例，帶病生存2例。

2 討論

2.1 組織學(xué)特點(diǎn) 縱隔內(nèi)胚竇瘤又稱卵黃囊瘤，是一種由胚外結(jié)構(gòu)卵黃囊發(fā)生的高度惡性生殖細(xì)胞瘤，80%發(fā)生在生殖腺內(nèi)，10%～20%發(fā)生于生殖腺外。原發(fā)于縱隔的內(nèi)胚竇瘤非常少見(jiàn)，僅占縱隔原發(fā)性腫瘤的1%[2]。原發(fā)于縱隔的生殖細(xì)胞腫瘤常常是由于胚胎發(fā)育中生殖細(xì)胞異常遷移所致，其機(jī)制可能是生殖細(xì)胞從卵黃囊向生殖嵴移行過(guò)程中有部分生殖細(xì)胞停留，并且受到某種刺激的作用下，顯示出生長(zhǎng)和分化能力，進(jìn)而在生殖軸如骶尾部、縱隔等處形成腫塊。至于發(fā)生在遠(yuǎn)離中線者，可用生殖細(xì)胞迷走或胚胎早期原條紊亂來(lái)解釋[3]。內(nèi)胚竇樣結(jié)構(gòu)在澄清腫瘤的組織發(fā)生上起了決定性的作用。Teilum[4]首先發(fā)現(xiàn)卵巢中該瘤的疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與胚外體腔中的中胚葉很相似，因此稱此瘤為胚外中胚葉瘤，以后他又看到腫瘤中的血管周圍結(jié)構(gòu)與Duval所描述的大鼠胎盤(pán)的內(nèi)胚竇很相似，因此，Teilum將此瘤改稱為內(nèi)胚竇瘤。卵黃囊瘤特征性組織學(xué)表現(xiàn)為：疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于原始卵黃囊壁的基本結(jié)構(gòu)，胚外中胚層的黏液樣網(wǎng)狀組織；上皮性囊腔相當(dāng)于卵黃囊（胚外內(nèi)胚層）；特征性血管周圍結(jié)構(gòu)，相當(dāng)于胚外中胚層向卵黃囊腔內(nèi)的乳頭狀突起；以上結(jié)構(gòu)均重現(xiàn)和模擬胚胎發(fā)育過(guò)程中的原始卵黃囊結(jié)構(gòu)[5]。Teilum[4]用熒光法在腫瘤的內(nèi)胚竇上皮細(xì)胞中和腫瘤細(xì)胞內(nèi)外的玻璃小體中，均顯示有AFP。免疫組化顯示血清AFP在卵黃囊瘤診斷、治療和療效的評(píng)判中具有重要價(jià)值。因?yàn)樵谏臣?xì)胞腫瘤中，只有卵黃囊瘤能產(chǎn)生AFP。對(duì)某些生殖細(xì)胞來(lái)源的形態(tài)結(jié)構(gòu)不典型的疑難病例，需進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，有助于診斷和鑒別診斷。AFP和β-HCG結(jié)合還用于精原細(xì)胞瘤的分型和分期[6]。精原細(xì)胞瘤可分為精原細(xì)胞型、卵黃囊型、絨毛膜上皮細(xì)胞癌和畸胎瘤。精原細(xì)胞型AFP正常，β-HCG升高；卵黃囊型AFP升高；絨毛膜上皮細(xì)胞癌患者β-HCG升高；畸胎瘤AFP和β-HCG均正常[7]。本組患者AFP升高，β-HCG正常，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

2.2 臨床特點(diǎn) 以下特點(diǎn)可作為臨床診斷依據(jù)：（1）年輕男性患者；（2）胸痛、胸悶、氣促等癥狀起病，可伴有胸腔積液；（3）胸部CT示前縱隔巨大占位；（4）AFP明顯升高；（5）胸腔穿刺胸腔積液涂片常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有透明小體的腫瘤細(xì)胞；（6）病理切片免疫組化染色抗胰蛋白酶陽(yáng)性，角蛋白陽(yáng)性，β-HCG陰性。PMEST的確診有賴于病理檢查，S-D小體以及PAS染色陽(yáng)性的透明小體有助于確診。PMEST的特征性結(jié)構(gòu)，類似嚙齒類動(dòng)物胎盤(pán)內(nèi)胚竇的結(jié)構(gòu)。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的間隙內(nèi)或瘤細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)到透明小體；PAS染色陽(yáng)性的透明小體，免疫組織化學(xué)證實(shí)其為AFP及α抗胰蛋白酶；透明小體雖為卵黃囊瘤的特征，但并非每例均有[8]。本院診治的病例中有1例具有PAS染色陽(yáng)性的透明小體，符合上述特點(diǎn)。

2.3 治療和預(yù)后 根治性手術(shù)輔以化療是本病最主要的治療方案[9]，但根治性切除率不高，化療在一定程度上可改善患者的預(yù)后。腫瘤生長(zhǎng)迅速，并較早地向周圍器官浸潤(rùn)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，半數(shù)以上難以完整切除腫瘤，Kanpp報(bào)道切除率達(dá)43%。應(yīng)掌握好手術(shù)適應(yīng)證，不宜盲目行擴(kuò)大性手術(shù)。積極的多學(xué)科聯(lián)合治療，有望提高患者預(yù)后。理想的治療策略為：術(shù)前穿刺明確病理診斷，給予足量化療，隨訪患者AFP水平，化療后再切除縱隔殘余腫瘤；手術(shù)切除后再根據(jù)AFP水平進(jìn)行隨訪治療[10]。復(fù)發(fā)和耐藥是治療的難點(diǎn)，難治性患者可考慮高劑量化療聯(lián)合自體造血細(xì)胞移植，放療可作為一種挽救性治療策略，但多數(shù)患者放療不敏感。本院3例患者經(jīng)手術(shù)切除或化療后AFP恢復(fù)正常，第1例患者2年后化療效果不佳，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，AFP也逐漸升高，最后死于腫瘤復(fù)發(fā)。目前標(biāo)準(zhǔn)的化療方案為BEP，PMEST對(duì)這3種藥物并不十分敏感，各自的劑量限制性毒性分別是肺、骨髓和腎，組成的化療方案分散了毒性，其他常用方案還包括VAC（長(zhǎng)春新堿＋阿霉素＋環(huán)磷酰胺）和PVB（順鉑＋長(zhǎng)春新堿＋博萊霉素或平陽(yáng)霉素）方案等[8]。本院診治的病例中，1例于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院化療，資料不詳；1例拒絕放化療；1例予以BEP（博萊霉素、鬼臼乙叉苷、順鉑）方案化療，化療2個(gè)周期后仍在隨訪中?？傊?，原發(fā)性縱隔內(nèi)胚竇瘤臨床極為少見(jiàn)。該病好發(fā)于男性，女性罕見(jiàn)。臨床表現(xiàn)與腫瘤侵犯或壓迫縱隔周圍器官有關(guān)，常見(jiàn)癥狀有胸痛、呼吸困難、咳嗽及上腔靜脈壓迫綜合征等。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)PMEST的主要方法，CT有助于判斷手術(shù)指針和治療方案的選擇。腫瘤標(biāo)志物測(cè)定對(duì)該病診斷具有重要參考價(jià)值，約97%的患者AFP明顯升高[11]。PMEST的確診有賴于病理檢查，S-D小體以及PAS染色陽(yáng)性的透明小體有助于診斷。根治性手術(shù)輔以化療是本病的最主要治療方案。目前標(biāo)準(zhǔn)的化療方案為BEP，其他常用方案還包括VAC和PVB方案等。PMEST預(yù)后極差，常在發(fā)病后3個(gè)月至1年死于復(fù)發(fā)及廣泛轉(zhuǎn)移[8]。因此，早期發(fā)現(xiàn)和規(guī)范化治療是提高預(yù)后的重要保證。

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