嚴(yán)毅飛

(北京交通大學(xué)生命科學(xué)與生物工程研究院 北京 100044)

在外周免疫器官中,成熟T細(xì)胞抗原受體陽性(TCR+)是由胸腺中的新生細(xì)胞緩慢釋放而產(chǎn)生,大多數(shù)的T細(xì)胞在動物幼年形成發(fā)生,但也會持續(xù)至老年。胸腺中T細(xì)胞的分化需要經(jīng)過一系列嚴(yán)格的選擇過程[1],由主要組織相容性復(fù)合體(MHC)呈遞的CD4+CD8+雙陽性的T細(xì)胞將會被選擇,對自身高親和的將會被清除(陰性選擇),對自身低親和的會收到微弱的TCR信號,使CD4+CD8+雙陽性的T細(xì)胞存活下來并被MH C一類和二類分子呈遞,分別分化成為CD4+CD8-或CD4-CD8+單陽性T細(xì)胞(陽性選擇)。

成熟的CD4+CD8+在胸腺外環(huán)境可存活較長時間,維持在細(xì)胞間期長達(dá)數(shù)周至數(shù)月。特別是在新生生命體中,休眠中成熟T細(xì)胞的一大典型特點是其具有未分化的表型,低表達(dá)CD44、高表達(dá)淋巴歸巢受體CD62L和CCR7。在免疫反應(yīng)中,參與應(yīng)答的Naive T細(xì)胞中的一小部分存活下來,形成抗原特異性的記憶T細(xì)胞;這些細(xì)胞均高表達(dá)CD44,他們中這其中高表達(dá)CD62L和CCR7的細(xì)胞成為中央記憶T細(xì)胞,低表達(dá)CD62L和CCR7的成為效應(yīng)記憶T細(xì)胞。

當(dāng)Naive T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到淋巴細(xì)胞減少的宿主(lymphopenic host)時,記憶T細(xì)胞大量增殖。在淋巴細(xì)胞減少的宿主中,Naive T細(xì)胞針對自身抗原-MHC 復(fù)合物的自穩(wěn)態(tài)增殖,在多克隆細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因TCR細(xì)胞中均有體現(xiàn),這一“自我抑制”的反應(yīng)是由淋巴細(xì)胞減少的宿主中高濃度的IL-7引發(fā)的。產(chǎn)生于淋巴細(xì)胞減少的環(huán)境條件下的記憶型T細(xì)胞與正常小鼠體內(nèi)的記憶型T細(xì)胞非常類似[2],這就說明了自穩(wěn)態(tài)增殖自然產(chǎn)生的記憶型細(xì)胞,基本上是接觸自身抗原而引發(fā)的[6]。對于記憶T細(xì)胞的抗原特異性研究也證明了這一觀點。通過使用特殊的四聚體多肽和一類MHC分子探測反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞,顯示出了與早期研究相反的結(jié)果。在未免疫小鼠中,10%-30%的抗原特異性T細(xì)胞高表達(dá)CD44。因為正常小鼠中大部分高表達(dá)CD44的CD8+T細(xì)胞都是低表達(dá)CD49d,研究人員由此得出:幾乎所有自然形成的記憶型T細(xì)胞,都是來自細(xì)胞自身抗原免疫自穩(wěn)態(tài)增殖的。

1 Naive細(xì)胞向記憶型細(xì)胞的轉(zhuǎn)變

在許多情況下,TCR增強(qiáng)信號的干擾導(dǎo)致Naive T細(xì)胞的減少,而使得記憶型T細(xì)胞增多。在某種程度上,由于淋巴細(xì)胞的減少,記憶型T細(xì)胞的產(chǎn)生會影響自穩(wěn)態(tài)增殖。但是淋巴細(xì)胞的減少也會導(dǎo)致免疫能力降低、易被感染,并因此使Naive T細(xì)胞應(yīng)答免疫反應(yīng),從而產(chǎn)生抗原特異性的記憶型T細(xì)胞。Naive T細(xì)胞向缺乏rag重組酶的淋巴細(xì)胞減少宿主或者具有免疫缺陷的宿主轉(zhuǎn)移的作用具有指導(dǎo)意義,在這些宿主中,大多數(shù)供體細(xì)胞被IL-7介導(dǎo),進(jìn)行緩慢的自穩(wěn)態(tài)增殖。然后其中的一小部分迅速分裂,并逐漸占據(jù)了增殖細(xì)胞中的大多數(shù)。重要的是,這些快速分裂的細(xì)胞在重癥綜合性免疫缺陷(severe combined immunodeficiency)(一般重癥綜合性免疫缺陷是T細(xì)胞免疫缺陷)中發(fā)生概率很低。這說明,許多活化的記憶T細(xì)胞是因為細(xì)胞應(yīng)答非己抗原而在淋巴細(xì)胞減少的情況下兒產(chǎn)生的。然而,在淋巴細(xì)胞減少的宿主中,有些快速分裂的細(xì)胞可能是不參與反應(yīng)的Naive T細(xì)胞,被參與抗原反應(yīng)的T細(xì)胞釋放的高濃度γ-chain細(xì)胞因子所驅(qū)動開始分裂。在免疫功能正常的成熟小鼠中,可以發(fā)現(xiàn)有抗原特異性的休眠記憶型T細(xì)胞的存在。這些記憶型T細(xì)胞有可能來自于對自身多肽-MHC復(fù)合物的應(yīng)答反應(yīng)。在CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中,有近三分之一的記憶型T細(xì)胞可快速產(chǎn)生并表達(dá)出活性T細(xì)胞的標(biāo)記。這些細(xì)胞在轉(zhuǎn)移進(jìn)MHC缺失的宿主中后,可快速的消失或重新形成休眠細(xì)胞,這就說明了這些細(xì)胞是在應(yīng)答MHC-自身肽復(fù)合物時增殖的。這些細(xì)胞中的一部分能形成休眠的記憶T細(xì)胞而存活但是大部分會很快凋亡,這很有可能是因為體內(nèi)的休眠記憶型T細(xì)胞需保持在相對不變的水平。

2 結(jié)語

至于為什么在正常小鼠在應(yīng)答自身配體時,一部分的Naive T細(xì)胞會經(jīng)歷穩(wěn)定的增殖并分化成為記憶型T細(xì)胞,這還尚未了較透徹。這有可能是因為增殖是被IL-7、IL-2或IL-15等一個或者幾個γ-鏈細(xì)胞因子濃度短暫增加而引起的。此外,除了這些細(xì)胞因子,Naive T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為記憶型T細(xì)胞還涉及到其他機(jī)制,例如暫時缺失的T細(xì)胞接觸性抑制或TCR增強(qiáng)信號的細(xì)微變化。另一個可能的原因是在接觸了自身抗原之后“TCR自我調(diào)節(jié)”產(chǎn)生了新的TCR,使Naive T細(xì)胞分化,其中陽性T細(xì)胞代謝速率很高。盡管有這些各種各樣的可能性,但是要完全弄清介導(dǎo)記憶型T細(xì)胞的生成機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

[1]王曉麗,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究進(jìn)展.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,?38(1).

[2]Surh, C.D. and J. Sprent, Homeostasis of naive and memory T cells. Immunity, 2008. 29(6): p. 848-62.