王英哲，司 文，令狐銳霞，張興洋，吉鐵鳳，趙冬梅，楊俊蘭解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 00853；南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 30007

目前，晚期乳腺癌患者的5年生存率僅為20%左右，腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是晚期乳腺癌患者的主要死亡原因[1]。雖然內(nèi)分泌治療和靶向治療對(duì)部分激素受體陽性和Her-2陽性的晚期乳腺癌患者有良好的療效，但化療仍然是晚期乳腺癌患者治療的重要方法[2]。已有多項(xiàng)臨床研究奠定了蒽環(huán)類藥物與紫杉類藥物在晚期乳腺癌患者治療中的重要地位[3-6]，但部分患者在應(yīng)用其化療后短期內(nèi)即出現(xiàn)耐藥，發(fā)生腫瘤的復(fù)發(fā)或進(jìn)展?？ㄅ嗨麨I、吉西他濱與長春瑞濱均為其后續(xù)治療中可選擇的化療藥物，其中卡培他濱聯(lián)合長春瑞濱(NX)方案與吉西他濱聯(lián)合卡培他濱(GX)方案應(yīng)用時(shí)均有一定的協(xié)同增效作用[7-8]。本研究回顧性研究了我院收治的75例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后曾行GX或NX方案治療的晚期乳腺癌患者，擬探討兩方案在晚期乳腺癌患者治療中的療效。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 本研究納入2008年1月1日- 2014年5月1日解放軍總醫(yī)院收治的所有女性晚期乳腺癌患者中接受GX和NX方案治療的病例。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌，根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)至少有1個(gè)靶病灶，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0 ~ 2分，預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月。

2 治療方案 兩組均采用3周治療方案。GX方案組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜滴，d1、d8；卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~ d14。NX方案組：長春瑞濱25 mg/m2，靜滴，d1、d8；卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~d14。每2周期復(fù)查靶病灶情況，化療4 ~ 6周期后根據(jù)患者病情選擇繼續(xù)化療或口服卡培他濱2 000 mg/m2，分早晚兩次口服，d1 ~ d14維持治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

3 觀察指標(biāo) 1)客觀有效率(objective response rate，ORR)：達(dá)到完全緩解(CR)與部分緩解(PR)的患者占治療患者的比例；2)疾病控制率(disease control rate，DCR)：達(dá)到CR、PR與穩(wěn)定(SD)的患者占治療患者的比例；3)臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR)：各治療方案治療6個(gè)月時(shí)未發(fā)生進(jìn)展的患者比例；4)腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)：治療開始直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間(包括維持治療時(shí)間)。所有患者療效評(píng)價(jià)按照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)參照美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0)進(jìn)行評(píng)估。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及繪制生存曲線，單因素分析顯著性檢驗(yàn)選用Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 入組患者的基線特征 本研究中納入75例女性晚期乳腺癌患者，75例中僅1例既往未行蒽環(huán)或紫杉類藥物治療，66例(88%)既往行蒽環(huán)類藥物化療，69例(92%)既往行紫杉類藥物化療。75例的基線資料見表1。

2 療效分析 本研究中GX方案與NX方案共進(jìn)行309周期化療，平均行4周期化療；GX組進(jìn)行176周期化療，NX組行133周期化療。GX與NX化療方案總體療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.745)，見表2。GX方案的ORR、DCR、CBR和TTP分別為16.67%、85.7%、45.2%和5.684個(gè) 月(95% CI：3.679 ~ 7.689)，NX方 案 的ORR、DCR、CBR和TTP分別為30.3%、75.8%、51.5%、8.246個(gè)月(95%CI：3.717 ~ 12.776)，兩組間ORR、DCR、CBR和TTP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。進(jìn)一步比較兩方案在不同化療線數(shù)中的療效見表3。GX方案一線與二線或以上化療的ORR、DCR、CBR和TTP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，一線化療的TTP略長于二線以上化療；NX方案在一線與二線或以上化療的DCR、CBR和TTP均達(dá)到或接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究75例患者中38例為一線化療，37例為二線及以上化療。在一線化療與二線及以上化療中GX與NX兩方案的ORR、DCR、CBR和TTP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

3 安全性分析 GX與NX方案在白細(xì)胞下降、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、血小板下降及手足綜合征等不良反應(yīng)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4。

表1 75例晚期乳腺癌患者臨床基線特征Tab. 1 Baseline data of 75 patients with metastatic breast cancer (n, %)

討 論

晚期乳腺癌是一種不可治愈的惡性腫瘤，因此治療多圍繞“延長生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量”這一目標(biāo)進(jìn)行。晚期乳腺癌治療中，化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療、放療等多種治療方法的綜合應(yīng)用尤為重要[9]。蒽環(huán)類藥物與紫杉類藥物在乳腺癌患者的治療中具有“基石”的地位，氟尿嘧啶類藥物也是乳腺癌治療的基礎(chǔ)藥物[10]?？ㄅ嗨麨I是一種選擇性細(xì)胞內(nèi)作用的氟尿嘧啶類抗代謝藥物，口服方便且安全性較好，對(duì)于蒽環(huán)類或紫杉醇類化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌單藥二線有效率為20% ~ 36%[11]。此外吉西他濱與長春瑞濱均為既往曾接受蒽環(huán)類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可選擇的化療藥物[12-15]。

表2 GX方案與NX方案的療效比較Tab. 2 Comparison of eff i cacy between GX and NX chemotherapeutic regimens (n, %)

表3 GX、NX方案不同化療線數(shù)的ORR、DCR、CBR和TTPTab. 3 Comparison of ORR, DCR, CBR and TTP between GX and NX chemotherapeutic regimens

表4 GX與NX方案的近期不良反應(yīng)比較Tab. 4 Comparison of side-effects between GX and NX chemotherapeutic regimens (n, %)

Park等[16]報(bào)道了GX方案治療既往接受蒽環(huán)類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可獲得39.0%的ORR、78.0%的DCR和68.3%的CBR，TTP為10.0個(gè) 月(95% CI：7.8 ~ 12.1)。Fan等[17]報(bào)道了NX方案治療既往接受蒽環(huán)類與紫杉類藥物治療的晚期乳腺癌患者可獲得45.8%的ORR，一線ORR為63.3%，二線ORR為33.3%，TTP為7.7個(gè)月(95% CI：5.5 ~ 10.0)。本研究的研究對(duì)象為臨床中收治的既往行蒽環(huán)類與紫杉類藥物治療后發(fā)生耐藥疾病進(jìn)展的晚期乳腺癌患者。GX方案組的ORR、DCR和CBR分別為16.7%、85.7%和45.2%，DCR的結(jié)果與上述報(bào)道結(jié)果較為接近；TTP為5.68個(gè)月(95% CI：3.679 ~ 7.689)，GX方案用于一線TTP時(shí)間(8.411個(gè)月)與文獻(xiàn)報(bào)道相近。NX方案組的ORR為30.3%，一線ORR為41.2%，二線及以上治療ORR為18.8%。ORR略低于文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果；TTP為8.25個(gè)月(95% CI：3.717 ~12.776)，與文獻(xiàn)報(bào)道相近。兩方案總體的療效未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外我們進(jìn)一步分析了GX和NX方案在不同化療線數(shù)中的療效，但由于病例數(shù)較少，所得到的結(jié)果代表性有限，但仍提示了GX方案在一線化療中的TTP略優(yōu)于二線及以上治療的TTP，NX方案用于一線化療療效優(yōu)于二線及以上化療。這一結(jié)果可能提示早期應(yīng)用NX方案的療效優(yōu)于多線的后續(xù)化療療效，GX方案則可能在多線化療中也取得較好的療效。

肖華伍和歐陽取長[18]研究了GX方案和NX方案治療晚期乳腺癌患者療效和不良反應(yīng)，結(jié)果表明，兩方案均為晚期乳腺癌治療中安全有效的治療方案[12]。本研究中GX方案和NX方案的總體療效比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在一線化療中，兩方案ORR和CBR接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于樣本含量的限制未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍提示一線治療中NX方案可能優(yōu)于GX方案，NX方案在既往接受過蒽環(huán)類與紫杉類藥物的晚期乳腺癌患者的治療中應(yīng)較早使用。而在化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)比較中，兩方案化療常見不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有不良反應(yīng)中，不同程度的骨髓抑制發(fā)生率相對(duì)較高，GX與NX方案3 ~ 4級(jí)骨髓抑制的發(fā)生率分別為23.81%和18.2%，因此在臨床中化療后血常規(guī)檢測尤為重要。除骨髓抑制外，其他各類不良反應(yīng)3 ~ 4級(jí)的發(fā)生率均較低，安全性及耐受性良好。

總之，對(duì)于既往接受過蒽環(huán)類與紫杉類藥物的晚期乳腺癌患者，GX方案與NX均為其后續(xù)治療中可選擇的化療方案。NX方案在晚期患者的治療中早期應(yīng)用效果優(yōu)于后期應(yīng)用，GX方案在多線化療中也可以取得較好的療效。兩方案總體療效及不良反應(yīng)率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，安全性及耐受性較好，在臨床實(shí)踐中均可使晚期乳腺癌患者受益。

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