李力 陳野野 李單青 劉洪生 黃誠(chéng) 秦應(yīng)之

胸腺原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌癌（primary neuroendocrine carcinoma of thymus, pNECT）為一種罕見的惡性病變，約占胸腺上皮腫瘤2%-5%[1-5]。自1972年Rosai等[6]首次報(bào)道至今，文獻(xiàn)報(bào)道總病例數(shù)僅有數(shù)百例。約10%-30%的pNECT可以分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin hormone, ACTH），從而導(dǎo)致庫欣綜合征（Cushing syndrome, CS），這種由非垂體腫瘤異位分泌ACTH導(dǎo)致CS也稱為異位ACTH綜合征（ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome, EAS）。

pNECT導(dǎo)致CS為極為罕見的疾病，目前對(duì)其診治經(jīng)驗(yàn)僅僅來自于病案報(bào)告及小規(guī)模的病例總結(jié)，缺乏診治指南。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療并由病理證實(shí)的pNECT導(dǎo)致CS病例，探討這一罕見疾病的臨床特點(diǎn)及外科治療經(jīng)驗(yàn)，分析潛在的預(yù)后因素。

1 資料與方法

回顧性分析1987年11月-2013年6月間在北京協(xié)和醫(yī)院診治確定為pNECTs導(dǎo)致CS并行手術(shù)治療的患者資料。全組收集臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查以及手術(shù)治療、病理結(jié)果、輔助治療及隨訪情況的相關(guān)資料，并對(duì)治療情況及預(yù)后進(jìn)行分析。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布時(shí)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布時(shí)，以中位數(shù)表示。采用Kaplan-Meier法分析生存期，生存期計(jì)算自手術(shù)日期開始到死亡日期或末次隨訪日期。采用Log-rank單因素分析對(duì)生存期的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 1987年11月-2013年6月間經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院手術(shù)后病理證實(shí)為pNECT共51例，其中導(dǎo)致CS共14例，占27.4%。男性8例，女性6例，男女比為1.33:1。本組14例患者首次就診時(shí)的中位年齡為29.0歲（13歲-46歲）（表1）。

2.2 癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查 14例患者從起病到確診CS中位時(shí)間為4.0個(gè)月（1個(gè)月-44個(gè)月），其中10例同時(shí)確診EAS并發(fā)現(xiàn)行胸腺病變，而4例診斷CS時(shí)未考慮EAS診斷，延遲診斷EAS時(shí)間分別為5個(gè)月、30個(gè)月、33個(gè)月、44個(gè)月。全組患者均存在皮質(zhì)醇增多癥的表現(xiàn)：臨床上主要有高血壓、糖尿病、多血質(zhì)面容、向心性肥胖、滿月臉和水牛背等癥狀和體征（表1）。所有患者血皮質(zhì)醇水平均升高且伴隨生理節(jié)律消失，平均值（43.8±19.2）μg/dL（最低23.8 μg/dL，最高87.0 μg/dL），所有患者的血ACTH水平均升高，中位值197.0pg/mL（最低79.3 pg/mL，最高1,033.0 pg/mL）。小劑量地塞米松試驗(yàn)均不被抑制，而大劑量地塞米松試驗(yàn)有1例患者被抑制。4例患者行巖下靜脈竇采血，提示與外周血的ACTH比值小于2，梯度消失，支持EAS的診斷。

2.3 影像學(xué)檢查 所有患者均由計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）發(fā)現(xiàn)胸腺占位病變。本組中有7例患者行奧曲肽顯像檢查，其中6例患者（86%）胸腺區(qū)病變顯影，位置與CT檢查相符。腎上腺CT提示所有患者均存在不同程度的腎上腺增生，鞍區(qū)影像學(xué)有3例患者懷疑有微腺瘤。

2.4 前期垂體及靶器官手術(shù) 2例患者診斷CS時(shí)懷疑EAS診斷，但胸片（當(dāng)時(shí)未行CT檢查）未發(fā)現(xiàn)異常，因病情較重為控制高皮質(zhì)醇血癥行雙側(cè)腎上腺切除，病理均為腎上腺皮質(zhì)彌漫性增生。3例患者懷疑垂體病變，1例行鞍區(qū)放療，另2例行鞍區(qū)探查術(shù)，術(shù)后病理1例垂體細(xì)胞增生，另1例為垂體微腺瘤。

2.5 胸腺腫瘤手術(shù)方式及病理結(jié)果 從表2可見，本組患者均行胸腺腫瘤切除術(shù)，11例經(jīng)正中開胸，3例經(jīng)右后外側(cè)切口開胸；2例因外侵嚴(yán)重行姑息性切除，其余為完整切除。10例（71.4%）病變出現(xiàn)外侵。4例因腫物侵犯無名靜脈或上腔靜脈行上腔靜脈或無名靜脈切除重建，3例患者行單側(cè)膈神經(jīng)切除。1例患者術(shù)后2周因嚴(yán)重感染死于重癥監(jiān)護(hù)病房。其余病例未出現(xiàn)圍手術(shù)期死亡或并發(fā)癥。腫瘤的最大徑線中位數(shù)為3.8 cm（2.5 cm-10.5 cm）。Masaoka-Koga分期[7]為I期1例，II期4例，III期2例，IV期7例。組織病理學(xué)檢查，4例為典型類癌，10例為不典型類癌，本組患者中未發(fā)現(xiàn)分化差的如小細(xì)胞或大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。有8例標(biāo)本行ACTH免疫組化染色，7例為陽性表現(xiàn)（圖1）。

2.6 術(shù)后治療及隨訪與預(yù)后分析 術(shù)前術(shù)后血游離皮質(zhì)醇平均值分別為（46.2±18.4）μg/dL及（11.3±7.0）μg/dL（配對(duì)t檢驗(yàn)，P＜0.001，因術(shù)后1例患者死亡未測(cè)血皮質(zhì)醇，有效配對(duì)數(shù)13例），血ACTH中位值分別為197.0pg/mL及86.0pg/mL（非參數(shù)檢驗(yàn)，P=0.002）。術(shù)后6例患者未進(jìn)行輔助治療，這其中除1例圍手術(shù)期死亡外，1例于術(shù)后10個(gè)月死于腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，另4例手術(shù)至末次隨訪時(shí)間分別為21個(gè)月、33個(gè)月、66個(gè)月及168個(gè)月，末次隨訪時(shí)無復(fù)發(fā)。8例患者行輔助治療，其中6例為單純縱隔區(qū)放療，2例除放療外還行化療（依托泊苷+順鉑方案），4例分別于術(shù)后第15、26、38、41個(gè)月死亡，兩例于36個(gè)月、45個(gè)月后病情進(jìn)展，建議進(jìn)一步治療，但患者未再隨訪，還有2例隨訪24個(gè)月、96個(gè)月無復(fù)發(fā)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存期，本組患者中位生存期為38個(gè)月。應(yīng)用Log-rank單因素分析對(duì)下列因素分析：性別（P=0.138）、年齡（≥中位年齡與＜中位年齡比較）（P=0.730）、前期是否行垂體或靶腺手術(shù)（P=0.839）、腫瘤大?。ǎ? cm與≤5 cm）（P=0.234）、病理類型（典型類癌與不典型類癌比較）（P=0.692）、腫瘤分期I期+II期及III期+IV期（P=0.127）、術(shù)后是否行輔助治療（P=0.279），均未發(fā)現(xiàn)對(duì)生存期的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 手術(shù)患者術(shù)前臨床特點(diǎn)Tab1 Clinical characteristics of surgical patients before operation

3 討論

胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌為一種罕見的惡性腫瘤，2004年病理分型分為分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括類癌及不典型類癌）以及分化差的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括小細(xì)胞及大細(xì)胞癌）。本組患者中無小細(xì)胞及大細(xì)胞癌，可能因?yàn)樾〖?xì)胞及大細(xì)胞癌本身就極為罕見，而且本回顧性研究入組患者為手術(shù)切除患者，但小細(xì)胞及大細(xì)胞因?yàn)閻盒猿潭雀?，發(fā)展快，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為穿刺診斷后行輔助治療。pNECT約有10%-30%可分泌ACTH從而導(dǎo)致CS。有多種非垂體的實(shí)體腫瘤，大多數(shù)為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，如支氣管類癌、胸腺類癌、胰島細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等等，可以分泌ACTH，從而導(dǎo)致EAS[8,9]。胸腔來源的腫瘤大約占到所有EAS病變來源的2/3左右，胸腺是除肺以外最主要的EAS腫瘤發(fā)生部位[8-10]。北京協(xié)和醫(yī)院曾經(jīng)報(bào)道過支氣管肺類癌導(dǎo)致的庫欣綜合征[11]，與肺類癌相比，pNECT惡性程度更高，侵襲及轉(zhuǎn)移的可能性更大，因此治療上難度更大[2,7]。本組患者占同期所有EAS患者的19.4%，與文獻(xiàn)報(bào)告相近。由于其罕見性，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均為病例報(bào)告或小規(guī)模病例總結(jié)[2,12,13]，缺乏相應(yīng)的診治指南，診斷及治療上常常困擾臨床醫(yī)師，漏診、誤診病例較多。

表2 病理、分期及隨訪Tab2 Pathology, staging and follow-up

圖1 病理圖片。A：蘇木精-伊紅染色，呈典型的巢狀分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞團(tuán)（×150）；B：促腎上腺皮質(zhì)激素免疫組化染色呈陽性（×150）。Fig1 Pathological image. A: Hematoxylin-eosin staining, typical nesting distribution consists of neuroendocrine cells (×150); B:Immunohistochemical staining: Positive for adrenocorticotropic hormone (×150).

診斷方面，同所有CS診斷一樣，首先要通過化驗(yàn)確定高皮質(zhì)血癥，診斷CS，再區(qū)分垂體來源與非垂體來源。本組患者均通過化驗(yàn)確定為高皮質(zhì)血癥，并且小劑量地塞米松試驗(yàn)不被抑制，CS診斷明確。EAS患者大劑量地塞米松試驗(yàn)多數(shù)不被抑制，而本組有1例被抑制（7.1%），明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的20%-40%[8,9]，我院曾報(bào)道的肺類癌所導(dǎo)致的EAS大劑量地塞米松試驗(yàn)被抑制比例為4/13（30.8%），這一特點(diǎn)是否是胸腺與肺來源EAS的區(qū)別還有待進(jìn)一步研究。巖下靜脈竇采血查ACTH梯度可作為定性診斷方法之一[14]，當(dāng)中心與外周ACTH比值小于2，即我們所謂的梯度消失，則考慮為EAS，本組4例患者行此檢查，比值均小于2。但由于這一操作為有創(chuàng)操作且對(duì)設(shè)備及操作者經(jīng)驗(yàn)要求嚴(yán)格，因此很難廣泛開展。

圖2 增強(qiáng)CT：可見胸腺類圓形病變，邊界較光整，胸片上容易被主動(dòng)脈弓及中軸骨的陰影遮擋。Fig2 Contrast-enhanced CT: Oval mass in thymic area with a clear boundary, which might be overlapping by opaque of aortic arch and axial bones in chest X-ray.

定性診斷考慮EAS后，定位則成為最終診斷并治療的關(guān)鍵。作為發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤的方法，胸部CT無疑為最佳手段，胸片常常會(huì)因?yàn)樾呐K大血管以及脊柱等等的影響而無法辨清較小的縱隔腫物。但由于此類患者主訴癥狀多為內(nèi)分泌相關(guān)癥狀，缺乏腫瘤局部癥狀，因此胸部CT常常不作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。本組中共有4例患者在診斷CS時(shí)未能診斷出EAS（28.6%），2例是初診時(shí)未考慮EAS未查胸部影像，而另2例是在懷疑EAS但胸片未見異常而漏診的。這些患者在無法明確診斷的情況下進(jìn)行了垂體或腎上腺的有創(chuàng)治療，最終療效不佳進(jìn)一步檢查胸部CT才最終發(fā)現(xiàn)胸腺病變，但分別延遲5個(gè)月、30個(gè)月、33個(gè)月、44個(gè)月。由于胸片上胸腺區(qū)較小病變?nèi)菀妆恍毓?、脊柱、心臟大血管等遮擋，因此胸片常常漏診（圖2），如果在懷疑EAS同時(shí)查胸部CT，就能更及時(shí)發(fā)現(xiàn)胸腺腫瘤而達(dá)到早期診斷并治療的目的，也能避免不必要的腎上腺或垂體的有創(chuàng)操作。另外，由于pNECT的外侵性很強(qiáng)，常常侵犯周圍血管尤其是無名靜脈及上腔靜脈，胸部增強(qiáng)CT還可以判斷腫瘤外侵的情況以及手術(shù)的可行性。因此我們建議，對(duì)于所有懷疑EAS的患者，甚至對(duì)于所有CS的患者，胸部增強(qiáng)CT應(yīng)作為常規(guī)檢查項(xiàng)目。

診斷明確后，首選治療是手術(shù)切除腫瘤[8]，本組患者全經(jīng)手術(shù)切除腫瘤，手術(shù)療效明顯，術(shù)前術(shù)后血游離皮質(zhì)醇平均值分別為（46.2±18.4）μg/dL及（11.3±7.0）μg/dL（P＜0.001），血ACTH中位值分別為197.0 pg/mL及86.0pg/mL（非參數(shù)檢驗(yàn)，P=0.002），說明手術(shù)切除異位ACTH來源腫瘤的重要性。對(duì)于pNECT而言，為降低局部復(fù)發(fā)率，首選的治療方案是全胸腺切除[15,16]。正中開胸不僅能切除全胸腺、周圍脂肪以及周圍受累的縱隔結(jié)構(gòu)，且能行淋巴結(jié)清掃或采樣行病理分期，因而是目前推薦的首選手術(shù)入路[17]。由于EAS治療的復(fù)雜性，且由于內(nèi)分泌因素對(duì)手術(shù)操作及術(shù)后恢復(fù)的影響，如感染風(fēng)險(xiǎn)增高、患者自身存在骨質(zhì)疏松等，需根據(jù)患者的具體情況以及腫瘤生長(zhǎng)部位、與周圍血管臟器的關(guān)系等因素選擇更利于操作的手術(shù)途徑及手術(shù)方式。本組中，3例是右側(cè)開胸，目前認(rèn)為右側(cè)開胸處理胸腺左側(cè)上極存在一定困難，但對(duì)于腫瘤本身可達(dá)到完整切除，本組中隨訪時(shí)間最長(zhǎng)且無復(fù)發(fā)的1例即為右側(cè)開胸手術(shù)切除的患者。近來還有回顧性病例總結(jié)報(bào)道認(rèn)為經(jīng)右側(cè)胸腔鏡治療早期尤其是I期胸腺腫瘤，與正中開胸比較，有創(chuàng)傷小、住院時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，且復(fù)發(fā)率無差異等優(yōu)勢(shì)。因此，如能做到早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)于pNECT所導(dǎo)致的EAS，胸腔鏡手術(shù)治療也可作為備選方法之一，對(duì)于這些長(zhǎng)期內(nèi)分泌激素異常的患者，可明顯降低手術(shù)創(chuàng)傷，降低手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但目前還缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)的支持。另外，對(duì)于pNECT而言，輔助治療的效果并不樂觀，目前已有的研究認(rèn)為，放療可以降低局部復(fù)發(fā)率但不能改善遠(yuǎn)期存活率，而化療方面，文獻(xiàn)[16,18]報(bào)道多數(shù)NECT都對(duì)目前的標(biāo)準(zhǔn)化療方案都不敏感。因此早期發(fā)現(xiàn)并行手術(shù)切除仍是提高此類疾病治療的關(guān)鍵點(diǎn)。

美國(guó)流行病監(jiān)督及最終結(jié)果資料庫（Surveillance,Epidemiology, and EndResults, SEER）2010年總結(jié)的pNECT總體的中位生存期為64個(gè)月，發(fā)現(xiàn)時(shí)為局部進(jìn)展期的患者中位生存期為59個(gè)月，而出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者中位生存期僅35個(gè)月[19]。本組患者的中位生存期為38個(gè)月，分析其原因，本組患者外侵率高達(dá)71.4%，而Masaoka-Koga分期III期及IV期患者達(dá)64.3%（9/14），本組患者中位生存期偏低可能與此相關(guān)。有學(xué)者提出合并CS的pNECT較無CS的pNECT預(yù)后差，可能因?yàn)榫邆洚愇环置贏CTH功能的pNECT侵襲性更強(qiáng)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高，也可能因?yàn)镃S患者本身高皮質(zhì)血癥所導(dǎo)致的內(nèi)分泌代謝異常所致，需要更多的病例總結(jié)及進(jìn)一步研究證實(shí)。我們選取了性別、年齡、腫瘤大小、前期是否行垂體或靶腺手術(shù)、病理類型、腫瘤分期、術(shù)后是否進(jìn)行輔助治療等多個(gè)變量，進(jìn)行Log-rank單因素分析，結(jié)果未能找到對(duì)生存期有影響的變量。僅僅在性別及腫瘤分期因素上P值接近0.1，似乎有一些傾向性，需要更多病例數(shù)及更長(zhǎng)時(shí)間隨訪才能獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。

總之，pNECT異位分泌ACTH導(dǎo)致的CS為一種罕見的疾病，涉及多學(xué)科綜合治療，此類腫瘤侵襲性強(qiáng)，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，早期發(fā)現(xiàn)并明確診斷難度大，目前治療效果尚不滿意。對(duì)于所有CS患者，胸部CT應(yīng)作為常規(guī)檢查項(xiàng)目，更早發(fā)現(xiàn)異位分泌ACTH的病灶，以便早期手術(shù)切除腫瘤，改善預(yù)后。