王晴雨等

摘 要： 本文考察不同粒徑的硼氫化鈉對(duì)2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應(yīng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)用四氫呋喃作為溶劑，NaBH 粒徑在100-150目時(shí)，反應(yīng)3-4 h，收率可達(dá)90%，同時(shí)該方法副反應(yīng)少，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞： 硼氫化鈉 粒徑 還原

匹伐他汀（Pitavastatin）是新一代人工合成的降血脂類(lèi)藥物，具有強(qiáng)效降脂、預(yù)防心血管疾病、抗炎、促進(jìn)血管生成等多種藥理作用，且與其他他汀類(lèi)藥物相比具有劑量小、毒性低、作用時(shí)間強(qiáng)、耐受性好和安全性好等特點(diǎn)，因而被稱(chēng)為“超級(jí)他汀”，具有廣闊的市場(chǎng)前景[1]，[2]。本文主要研究合成匹伐他汀藥物的關(guān)鍵中間體——2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇的合成。目前，其合成方法一般是將2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原為羥甲基制得（如圖1）。文獻(xiàn)報(bào)道一般采用二異丁基氫化鋁（DIBAL-H）或LiAlH為還原劑[3]，[4]，收率較高，但所用還原劑易燃易爆且價(jià)格昂貴，反應(yīng)過(guò)程中需無(wú)水無(wú)氧操作、冰浴低溫、惰氣保護(hù)等苛刻條件，增加能耗和設(shè)備成本，同時(shí)還原反應(yīng)后處理時(shí)產(chǎn)生大量廢水，環(huán)境污染壓力大。還有文獻(xiàn)報(bào)道用KBH/ZnCl和KBH4/MgCl等還原體系合成2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇[5]，[6]，但KBH/ZnCl體系還原劑用量大，且收率較低；KBH/MgCl體系雖然克服了還原劑用量大的缺點(diǎn)，但使用混合溶劑，后處理繁瑣，生產(chǎn)成本較高。以上這些方法均不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

我們選用硼氫化鈉（NaBH）/MgCl還原體系還原2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，考察不同粒徑的NaBH4對(duì)還原反應(yīng)的影響，減少還原劑的用量而且操作大大簡(jiǎn)化，產(chǎn)品回收率高、質(zhì)量好，具有較高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。NaBH作為一類(lèi)經(jīng)典的還原劑，被稱(chēng)為“萬(wàn)能還原劑”，具有使用方便、溫和、價(jià)格低廉、性能穩(wěn)定及選擇性好的特點(diǎn)，使其在有機(jī)合成和工業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。通常，NaBH的還原活性比較低，一般只能還原醛、酮和亞胺，不能還原羧基，然而研究開(kāi)發(fā)的NaBH復(fù)合體系則可以有效實(shí)現(xiàn)這一還原，有關(guān)文獻(xiàn)對(duì)此做了詳細(xì)報(bào)道[7]。但NaBH的粒徑對(duì)還原反應(yīng)的影響鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。本文考察不同粒徑的NaBH對(duì)2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應(yīng)的影響，確定最優(yōu)反應(yīng)條件，對(duì)2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-甲醇工業(yè)化生產(chǎn)具有重要的指導(dǎo)意義。

1 .實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

儀器：島津QP-2010裂解氣質(zhì)聯(lián)用儀（電子轟擊電離）；Bruker Advance 400型核磁共振儀（TMS作內(nèi)標(biāo)，CDC13 作溶劑）；WRS-1數(shù)字熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未經(jīng)校正）。

試劑： NaBH4為山東國(guó)邦藥業(yè)生產(chǎn)，其他試劑均為市售AR。

1.2 2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯（2）的合成

按照相關(guān)文獻(xiàn)[8]，以2-氨基-4？謖-氟二苯甲酮為原料，濃硫酸為催化劑與3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸甲酯縮合制得2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，收率90%，熔點(diǎn)124-126℃。MS-EI（m/z）：322。HNMR（400 MHz，CDCl3），δ（ppm）：0.90-1.04 （m，2H），1.25-1.30 （m，2H）， 2.50 （m，1H），4.65 （s，2H），7.05 -7.27 （6H，m），7.45-7.60 （1 H，m），7.80-7.90 （1 H，m）。

2 .結(jié)果與討論

2.1 硼氫化鈉粒徑影響

NaBH4還原酯基一般用量大，需分批多次加入，操作不便，成本較高，反應(yīng)速率慢，收率不高。通過(guò)考察不同粒徑的NaBH4對(duì)還原酯類(lèi)化合物的影響，發(fā)現(xiàn)粒徑在一定范圍內(nèi)的NaBH能更有效地還原酯類(lèi)化合物，且具有專(zhuān)一性。以四氫呋喃為溶劑，當(dāng)n（化合物2）：n（NaBH）：n（無(wú)水氯化鎂）=1：1：1時(shí)，NaBH粒徑對(duì)2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯的轉(zhuǎn)化率有明顯影響。其中NaBH粒徑為50-100目時(shí)，因表面積較小，不能有效地和無(wú)水氯化鎂形成絡(luò)合物，還原能力較弱，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，原料反應(yīng)也不完全；粒徑為100-150目時(shí)，原料能在3-4 h反應(yīng)完全，且收率高，無(wú)明顯副反應(yīng)；粒徑為150-200目時(shí)，原料反應(yīng)完全，但出現(xiàn)副反應(yīng)，收率降低；當(dāng)粒徑大于200目，反應(yīng)30 min-1h完成，但喹啉環(huán)發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，收率只有50%。

2.2 無(wú)機(jī)鹽

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道了諸多路易斯酸都能有效增加NaBH的還原能力，擴(kuò)大了NaBH的應(yīng)用范圍。本文考察了無(wú)水氯化鎂、無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化鋁三種無(wú)機(jī)鹽對(duì)還原反應(yīng)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三種無(wú)機(jī)鹽都能有效增加NaBH的還原能力，但無(wú)水氯化鋅、無(wú)水氯化鋁極易吸潮，且價(jià)格較無(wú)水氯化鎂高，綜合考慮無(wú)水氯化鎂更適合工業(yè)化應(yīng)用。

2.3 反應(yīng)溶劑

文獻(xiàn)報(bào)道[9]，將2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原為羥甲基，一般采用四氫呋喃和甲苯混合溶劑，提高反應(yīng)溫度，使反應(yīng)順利進(jìn)行，但四氫呋喃價(jià)格較高，且兩種溶劑不能有效回收，增加生產(chǎn)成本；混合溶劑雖然提高了反應(yīng)溫度，但降低了溶劑極性，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，既增加能耗，又降低設(shè)備利用率。通過(guò)改變NaBH4的粒徑，增強(qiáng)了還原能力，以四氫呋喃為溶劑，回流反應(yīng)3-4h，原料即可反應(yīng)完全，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，收率高。

3.結(jié)論

本文考察不同粒徑的NaBH4對(duì)2-環(huán)丙基-4-（4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯還原反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)粒徑為100-150目的NaBH4還原效果最好，反應(yīng)步驟少，易于控制，同時(shí)環(huán)保，副反應(yīng)少，收率高。進(jìn)一步降低粒徑，雖然能縮短反應(yīng)時(shí)間，但副反應(yīng)增多，具體原因還有待進(jìn)一步研究。同時(shí)分析了無(wú)機(jī)鹽和反應(yīng)溶劑對(duì)還原反應(yīng)的影響，綜合考慮選擇路易斯酸無(wú)水氯化鎂作為催化劑和四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)效果較好，本文研究工作具有較大的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

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通訊作者：楊志廣