課題組長(zhǎng)俞作仁教授

同濟(jì)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)高等研究院/同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心俞作仁教授，早年師從細(xì)胞生物學(xué)專家、中國(guó)科學(xué)院薛社普院士，于2003年獲得中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位，之后赴美賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，自此開(kāi)始步入非編碼RNA（ncRNA）研究領(lǐng)域。2009年至2011年受聘于美國(guó)托馬斯杰弗遜大學(xué)為正式教職員工，并任職科研助理教授，2011年全職回國(guó)，加盟同濟(jì)大學(xué)東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心和腫瘤干細(xì)胞研究所，擔(dān)任課題組長(zhǎng)和研究中心副主任，參與創(chuàng)建了上海東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)公共技術(shù)服務(wù)平臺(tái)。

作為一名研究基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的科研工作者，俞作仁教授肩上所賦予的重荷也許是常人難以想象的，在他所從事的腫瘤生物學(xué)研究中，醫(yī)學(xué)的龐復(fù)繁雜、科研的精密枯燥都匯集其中。他自2011年進(jìn)入東方醫(yī)院開(kāi)始組建自己的研究團(tuán)隊(duì)以來(lái)，主持和參與了科技部“973”重點(diǎn)研究項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、上海市科委重點(diǎn)項(xiàng)目等的研究，先后發(fā)表了30多篇SCI學(xué)術(shù)論文，參編了兩本英文專著。他與美國(guó)研究所合作發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白調(diào)控乳腺腫瘤發(fā)生的一種新機(jī)制，這項(xiàng)研究為腫瘤發(fā)生領(lǐng)域帶來(lái)了廣泛的啟示，其研究成果已于2013年發(fā)表在《Nature Communications》上，美國(guó)《每日科學(xué)》以首發(fā)新聞的方式進(jìn)行了報(bào)道；我國(guó)生物通、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)等以《同濟(jì)研究員解析乳腺癌》為標(biāo)題進(jìn)行了專題報(bào)道；同時(shí)他還研究發(fā)現(xiàn)了一條癌細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的新機(jī)制[首次將微小RNA（miRNA）的功能從癌細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)展到癌細(xì)胞外異源信號(hào)通路調(diào)控]，該成果已發(fā)表在美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)。論文發(fā)表當(dāng)月，歐洲《Oncology News》雜志主編Denys Wheatley便在刊首對(duì)其研究做了重要評(píng)價(jià)……

近日，本刊記者就上述話題，深入采訪了俞作仁教授。

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白間

負(fù)反饋調(diào)控環(huán)路

俞作仁教授介紹說(shuō)：“我在美國(guó)以及回國(guó)之后，主要是從事腫瘤生物學(xué)研究。利用國(guó)際前沿的非編碼基因以及腫瘤干細(xì)胞，尋找能夠有效預(yù)防或者抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的方法。在東方醫(yī)院，以惡性乳腺腫瘤和腫瘤干細(xì)胞作為主要研究對(duì)象，結(jié)合臨床樣本分析，重點(diǎn)開(kāi)展如何增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，如何預(yù)防和治療腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的研究，同時(shí)探索miRNA與抗腫瘤化學(xué)藥物的聯(lián)合使用方案。通過(guò)miRNA干預(yù)增加腫瘤干細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，尋求一種從患者體內(nèi)徹底清除或抑制腫瘤細(xì)胞，有效防治腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的miRNA干預(yù)方案。此外，由于東方醫(yī)院在診治心臟病方面的強(qiáng)大臨床實(shí)力，我加盟了心衰研究所，逐步開(kāi)展了心肌干細(xì)胞和心肌重構(gòu)的應(yīng)用研究，主持了上海市科委兩項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的研究?！?/p>

ncRNA包括微小miRNA和長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA），是近年來(lái)生命科學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一。miRNA 調(diào)控基因表達(dá)參與胚胎發(fā)育和多種生理及病理過(guò)程已經(jīng)被廣泛證實(shí)。對(duì)lncRNA的認(rèn)識(shí)雖然還處于初步階段，但已有研究表明，lncRNA參與染色質(zhì)修飾、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控及疾病調(diào)控等。細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1），作為細(xì)胞周期G0/G1-S轉(zhuǎn)變的重要調(diào)控因子，在超過(guò)50%的乳腺癌組織異常高表達(dá)。CCND1可導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞分裂周期失控，擴(kuò)增異常。CCND1轉(zhuǎn)基因能夠誘導(dǎo)小鼠乳腺腫瘤的發(fā)生。很多研究報(bào)道證實(shí)了miRNA對(duì)細(xì)胞周期以及乳腺癌的特異調(diào)控作用。細(xì)胞周期調(diào)控與miRNA調(diào)控如何相互作用，協(xié)同抑制或約束，誘導(dǎo)了乳腺癌發(fā)生和發(fā)展？帶著這個(gè)問(wèn)題，俞作仁教授分析了乳腺癌異常表達(dá)的miRNA，并就miRNA和CCND1的靶向調(diào)控做了深入研究，最早證明了miR-17/20通過(guò)靶向抑制細(xì)胞周期蛋白D1，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖，同時(shí)發(fā)現(xiàn)CCND1對(duì)miR-17/20轉(zhuǎn)錄的誘導(dǎo)功能，提出乳腺癌調(diào)控中CCND1-miR-17/20負(fù)反饋環(huán)路，二者既協(xié)同作用又互相制約，精確調(diào)控細(xì)胞周期和增殖的分子機(jī)制。一旦這種調(diào)控失衡，則導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。該研究成果發(fā)表在美國(guó)細(xì)胞生物學(xué)雜志（Journal of Cell Biology，2008）。論文發(fā)表6年來(lái)，Google Scholar引用率超過(guò)200多次。

俞作仁教授分析說(shuō)，生物學(xué)和病理學(xué)調(diào)控是多基因、多通路參與的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，我們研究發(fā)現(xiàn)，CCND1體內(nèi)基因敲除或者體外特異敲低，伴隨著miRNA表達(dá)的整體下調(diào)。一個(gè)基因如何抑制一類非編碼分子的表達(dá)？與乳腺癌發(fā)生有何因果關(guān)系？針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，我們系統(tǒng)研究了CCND1在miRNA生物生成、運(yùn)輸、降解等各個(gè)環(huán)節(jié)的作用，發(fā)現(xiàn)CCND1在體內(nèi)、體外均能誘導(dǎo)DICER 基因的表達(dá)，促進(jìn)miRNA整體的生物合成，同時(shí)調(diào)控組蛋白（H3K9）甲基化。在DICER基因的啟動(dòng)子區(qū)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白D1的特異結(jié)合序列，該序列對(duì)DICER轉(zhuǎn)錄調(diào)控起關(guān)鍵作用。我們通過(guò)近2200例乳腺癌臨床標(biāo)本信息分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白D1與DICER協(xié)同作用，在管腔A型及基底型乳腺癌發(fā)揮重要功能。

原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移

異源信號(hào)傳遞通路

癌細(xì)胞和微環(huán)境之間的關(guān)系，類似于種子和土壤之間的關(guān)系。微環(huán)境不僅為癌細(xì)胞提供了生存環(huán)境，更為重要的是介導(dǎo)了癌細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞。癌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌到細(xì)胞外的各類生長(zhǎng)因子、趨化因子對(duì)癌細(xì)胞特征具有重要調(diào)控作用。俞作仁教授研究發(fā)現(xiàn)，miR-17/20過(guò)表達(dá)不影響乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，但細(xì)胞上清液能夠明顯抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移。通過(guò)進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)miR-17/20可選擇性抑制乳腺癌細(xì)胞的分泌功能，降低癌細(xì)胞微環(huán)境IL8、CXCR1、Cytokeratin 8和alpha-Enolase的含量。Cytokeratin 8和alpha-Enolase是癌細(xì)胞表面plasminigen受體的激活劑，與癌細(xì)胞遷移和侵襲功能密切相關(guān)。該研究首次將miRNA功能從細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)展到細(xì)胞外，不僅證明了miRNA調(diào)控癌癥轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，也提出了調(diào)控癌細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的新途徑。該調(diào)控途徑一年后得到美國(guó)普林斯頓大學(xué)的研究證實(shí)；該研究成果發(fā)表在美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)PNAS。論文發(fā)表4年，Google Scholar的引用率已超過(guò)200次，包括Nature Medicine， Cancer Research， Oncogene等期刊的論文引用。

俞作仁教授針對(duì)miR-17/20調(diào)控乳腺癌開(kāi)展的一系列研究，不僅發(fā)現(xiàn)miRNA-微環(huán)境-癌轉(zhuǎn)移的異源信號(hào)傳遞通路，證明癌基因（CCND1、MYC、E2F等）與miRNA17/20之間的負(fù)反饋調(diào)控環(huán)路，還發(fā)現(xiàn)miR-17/20作為乳腺癌化療藥物“增敏劑”，參與促進(jìn)p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡調(diào)控，增加乳腺癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，具有臨床應(yīng)用潛力。

此外，俞作仁教授還實(shí)驗(yàn)證實(shí)了三陰性乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)：非編碼RNA miR-221/222。俞作仁教授對(duì)此介紹說(shuō)，占乳腺癌大約15%的三陰性乳腺癌，因?yàn)槿狈Υ萍に厥荏w（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2），缺乏內(nèi)分泌及抗HER2治療的靶點(diǎn)，臨床尚無(wú)有效治療方案。他帶領(lǐng)的研究小組篩查了miRNA在各類乳腺癌細(xì)胞株的表達(dá)譜，分析了上百例乳腺癌患者的miRNA表達(dá)特征，發(fā)現(xiàn)miR-221/222在三陰性乳腺癌細(xì)胞株和癌組織特異高表達(dá)，有的甚至高達(dá)上百倍。俞作仁教授近期研究表明，miR-221/222對(duì)乳腺腫瘤干細(xì)胞具有特異調(diào)控作用，特異敲低miR-221/222能夠促進(jìn)抑制乳腺腫瘤干細(xì)胞再生腫瘤的能力，而且能夠提高三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥的敏感性。

記者了解到，如何利用非編碼RNA對(duì)乳腺癌細(xì)胞的調(diào)控功能，提高癌細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，是俞作仁教授近期主要研究?jī)?nèi)容之一。他們研究發(fā)現(xiàn)，miR-17/20可促進(jìn)p53表達(dá)，參與p53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程的調(diào)控，并能夠提高乳腺癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，降低藥物半數(shù)致死量。俞作仁教授表示，該研究結(jié)果提示非編碼RNA可作為癌細(xì)胞對(duì)藥物的“增敏劑”。miR-17/20聯(lián)合阿霉素給藥治療乳腺癌，作為新型抗癌方案（基因治療+化學(xué)治療）的一個(gè)例子，體外已經(jīng)證實(shí)其有效性，體內(nèi)效果他們正在研究中?！霸擁?xiàng)目是我們?cè)谵D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方向邁出的一小步，相信其研究結(jié)果將為抑癌研究思路和抗癌治療方案提供一些有用的信息。”俞作仁教授說(shuō)。

俞作仁教授還在早期通過(guò)克隆測(cè)序手段，在生殖干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)10個(gè)新的miRNA分子，并獲得了官方認(rèn)可和命名。miRNA信息和資源的官方網(wǎng)站miRBase中的miR-449a，miR-463，miR-464，miR-465，miR-466，miR-467，miR-468，miR-469，miR-470，miR-471序列是俞作仁教授首次發(fā)現(xiàn)并提交miRBase、經(jīng)專家審核認(rèn)定并由官方命名的；其研究成果發(fā)表在生殖生物學(xué)雜志上（Biology of Reproduction），屬于生殖生物學(xué)領(lǐng)域首篇miRNA系統(tǒng)研究論文。該雜志兩位主編當(dāng)期對(duì)論文給予特別點(diǎn)評(píng)，稱其為“具有震撼力的突破性成果（Ground-breaking work）”。

投身東方轉(zhuǎn)化，偶然中的必然

2011年，俞作仁教授與東方醫(yī)院簽訂引進(jìn)合同，當(dāng)年年底到東方醫(yī)院工作，開(kāi)始組建自己的研究團(tuán)隊(duì)。他說(shuō)自己到東方醫(yī)院“有一定的偶然性，也有一定的必然性，對(duì)自己個(gè)人來(lái)說(shuō)也是一次人生重大選擇。偶然性是指回國(guó)前我在美國(guó)從事科研工作8年，工作穩(wěn)定（回國(guó)前是大學(xué)科研助理教授），有了綠卡，買了房子，孩子上了中學(xué)，可以說(shuō)已在美國(guó)安居樂(lè)業(yè)，沒(méi)有想過(guò)有一天會(huì)回國(guó)發(fā)展。說(shuō)必然，是因?yàn)樵谘芯糠较蛏?，我始終有一個(gè)理念：從事應(yīng)用型研究，學(xué)習(xí)有所用，研究有所實(shí)，成果有所被享。正是東方給予了我這個(gè)平臺(tái)，使我可以馳騁于東方、可以遨游于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究?！?/p>

俞作仁教授總是說(shuō)臨床與科研其實(shí)沒(méi)有本質(zhì)的區(qū)別，前者著眼于當(dāng)下為患者解除病痛，后者著眼于未來(lái)為患者解除病痛，兩者需要互相支撐，協(xié)同發(fā)展。他認(rèn)為：“只要我的研究不是一張紙、一篇論文，而是有益于減輕患者疾苦，惠利于患者病痛的，我都愿意去為之努力。同濟(jì)東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的模式和理念，在美國(guó)幾乎不可能實(shí)現(xiàn)。”

俞作仁教授從上中學(xué)起就對(duì)生物學(xué)有著濃厚的興趣，考大學(xué)時(shí)報(bào)考的都是生物學(xué)專業(yè)。此后在醫(yī)院的工作經(jīng)歷，以及在協(xié)和醫(yī)科大學(xué)的博士學(xué)習(xí)，更加讓他堅(jiān)定了醫(yī)學(xué)生物研究的信念。博士畢業(yè)之后，他就隨著協(xié)和畢業(yè)生大軍，遠(yuǎn)赴美國(guó)常青藤大學(xué)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，進(jìn)行博士后深造。

在2011年春節(jié)前后，俞作仁教授和一個(gè)已經(jīng)回國(guó)發(fā)展的朋友電話聊天，他提起了國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展勢(shì)頭，尤其提到該校裴鋼校長(zhǎng)到任同濟(jì)之后對(duì)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的新理念：在醫(yī)院建立研究所，臨床和科研專家聯(lián)手，開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。這一下子挑動(dòng)了俞作仁教授潛意識(shí)里的一根神經(jīng)。在美國(guó)做科研，俞作仁教授充分體會(huì)到獲得臨床標(biāo)本和開(kāi)展臨床合作的艱難。在醫(yī)院建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)，看似簡(jiǎn)單，但的確是一個(gè)創(chuàng)新型思維，而且實(shí)際操作難度也不小，關(guān)鍵是人員、空間、投入、后續(xù)研究經(jīng)費(fèi)等。俞作仁教授馬上上網(wǎng)查閱了東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的很多新聞和信息，有一種被震撼了的感覺(jué)?！拔耶?dāng)時(shí)趁著一股熱情，一周之內(nèi)就做了一個(gè)人生很大的決定：加盟東方，開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究?！庇嶙魅式淌诨貞浾f(shuō)。

三大價(jià)值一路支撐科研信念

談到當(dāng)初為什么會(huì)選擇生物醫(yī)學(xué)專業(yè)，俞作仁教授說(shuō)，一方面是受了從事醫(yī)學(xué)工作的父親的影響，一方面是自己從小對(duì)生物學(xué)的興趣?！皬氖驴蒲泄ぷ?，有幾個(gè)原因，一是我自身性格特點(diǎn)。我生性安靜，善于思考，不喜歡也不樂(lè)于表現(xiàn)自我或者從事社會(huì)性工作。另外一個(gè)原因，是我碩士畢業(yè)之后在一家省級(jí)三甲醫(yī)院工作期間，雖然不在臨床一線，但目睹了很多患者無(wú)助的眼神和醫(yī)生無(wú)奈的表情。我們對(duì)許多疾病的了解和治療手段很有限，這凸顯了醫(yī)學(xué)科研的滯后，或者說(shuō)有著無(wú)限的發(fā)展空間?；谶@兩個(gè)原因，我于2000年到北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)攻讀博士學(xué)位，從此開(kāi)始了科研生涯。讓我震撼也影響我職業(yè)生涯的是我在協(xié)和讀博士期間，有一位50歲左右的男士找到我們實(shí)驗(yàn)室，希望捐助100萬(wàn)元人民幣，讓我們開(kāi)展一項(xiàng)研究——他女兒患某疾病，現(xiàn)有醫(yī)學(xué)無(wú)法醫(yī)治。他愿意傾家蕩產(chǎn)讓我們研究，寄一絲希望能挽留他女兒的生命。盡管我們無(wú)法幫他，但這事兒讓我對(duì)科研事業(yè)的追求更加執(zhí)著?！?/p>

ncRNA作為近年來(lái)生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，與疾病密切相關(guān)，日益引起生命學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。俞作仁教授自2004年步入microRNA領(lǐng)域，屬于ncRNA早期研究人員。從早期測(cè)序簽定新的miRNA分子，到研究miRNA作用機(jī)制和篩選靶基因，再到體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)探索miRNA對(duì)癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的調(diào)控，直至今天拓寬研究范疇到lncRNA，更聚焦于惡性程度高的三陰性乳腺癌和癌干細(xì)胞的研究。其科研成果在本領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)價(jià)值主要體現(xiàn)在三個(gè)方面：一是有助于推動(dòng)ncRNA在抗癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用；二是有助于從ncRNA角度探索乳腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制；三是有助于從ncRNA中探尋癌癥治療的新靶點(diǎn)。不難想象在這些科研成果背后，他所經(jīng)歷的“昨夜西風(fēng)凋碧樹(shù)，獨(dú)上高樓，望盡天涯路”的科研孤獨(dú)與艱辛；他所堅(jiān)守的“衣帶漸寬終不悔，為伊消得人憔悴”的科研理念的執(zhí)著與不懈，以及他所獲得的“眾里尋他千百度，驀然回首，那人卻在燈火闌珊處”的科研之果，這都完美地詮釋了他的科學(xué)研究的三種境界。

從年少時(shí)的生物學(xué)興趣到以后從事的醫(yī)學(xué)研究，從醫(yī)學(xué)生到博士后，從協(xié)和醫(yī)科大學(xué)到美國(guó)常青藤大學(xué)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院，從美國(guó)助理教授到東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心的管理者，俞作仁教授一路走來(lái)，是一種科研的信念支撐著他，就如同他所說(shuō)的“科研是著眼于未來(lái)的”，他正是那個(gè)抓住未來(lái)、追上未來(lái)，把“未來(lái)”轉(zhuǎn)為“現(xiàn)在”的人！