袁克 鐘柏英 周俊 蔣軍軍 朱永芝

比索洛爾聯(lián)合非洛地平緩釋片對心率偏快中青年高血壓的雙重治療

袁克 鐘柏英 周俊 蔣軍軍 朱永芝

作者單位：418000 湖南省懷化市，湖南醫(yī)藥學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系（袁克）；湖南醫(yī)藥學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院心內(nèi)科（鐘柏英、周俊、蔣軍軍、朱永芝）

目的 觀察比索洛爾合用非洛地平緩釋片對中青年舒張壓升高為主伴心率偏快的療效和安全性。方法 選擇2012年2月至2013年7月來湖南醫(yī)藥學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院就診，以1～2級舒張壓升高為主、靜息心率＞70次/min的中青年患者77例，隨機分成觀察組（38例）和對照組（39例）。觀察組給予比索洛爾（2.5～5.0 mg，1次/d）和非洛地平緩釋片（5 mg，1 次/d）；對照組僅給予非洛地平緩釋片（5～10 mg，1 次/d）。比較兩組治療前后（8周末）的血壓、心率及安全性。結(jié)果 ①觀察組降壓總有效率為94.7%（36/38），顯著高于對照組的71.8%（28/39），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。② 觀察組降低坐位舒張壓幅度和靜息心率幅度均顯著大于對照組［（18.5±6.4）mm Hg 比（9.3±5.3）mm Hg，（9.3±5.3）次/min 比（1.7±7.1）次/min］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。③患者不良反應(yīng)輕微，均在可耐受范圍。結(jié)論 比索洛爾加非洛地平緩釋片，對心率偏快的中青年高血壓患者有降壓和降心率的雙重作用，不良反應(yīng)輕微，值得臨床推薦。

中青年；血壓；心率；比索洛爾；非洛地平

中青年人群處于承受事業(yè)、家庭壓力最重的時期，交感神經(jīng)興奮及腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，加上不良的生活方式，極易出現(xiàn)糖、脂等代謝異常[1]。由于多種因素相互作用，易發(fā)生心率增加和以舒張期血壓升高為主的高血壓，對重要靶器官造成損害[2]。因此，降低交感神經(jīng)活性在高血壓的防治中具有顯著意義。本研究針對增壓機制，選擇比索洛爾與非洛地平緩釋片，采用“先聯(lián)合后加量”的用藥模式，對38例心率偏快的中青年高血壓患者的心率、血壓情況及安全性進行觀察，并與單用非洛地平緩釋片的39例患者進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年2月至2013年7月來我院就診的26～50歲1～2級高血壓患者77例，入組患者均符合2010年中國高血壓防治指南標準，停用原有降壓藥物1周，基線坐位舒張壓90～110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），且坐位收縮壓＜180 mm Hg。安靜狀態(tài)下記錄心電圖，且為竇性心律，≥70次/min。排除繼發(fā)性高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛、病竇綜合征、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、糖尿病、明顯肝腎功能損害等。所有患者均為適合β受體阻滯劑（βB）和二氫吡啶類鈣拮抗劑（CCB）治療的患者。入選對象均簽署知情同意書，隨機分成2組。觀察組38例，男性28例，女性10例 ，平均年齡（41.2±8.4）歲，其中高血壓1級10例、2級28例，高血壓史1～20年。對照組共39例，男性27例，女性12例 ，平均年齡（40.7±4.3）歲，其中高血壓1級13例、2級26例，高血壓史2～18年。兩組在性別、年齡、血壓、心率、病程等方面，未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 受試者均1次/d，7∶00-9∶00口服下列制劑。觀察組：比索洛爾（2.5 mg/片，成都苑東藥業(yè)有限公司）1片＋非洛地平緩釋片（5 mg/片，無錫阿斯利康公司）1片，治療4周后降壓效果不理想的患者比索洛爾用藥劑量加倍。對照組：非洛地平緩釋片1片，治療4周后降壓效果不理想的患者用藥劑量加倍。兩組加倍用藥的條件：治療4周后坐位舒張壓＞90 mm Hg，且坐位心率≥60次/min。療程均為8周，在觀察期均不再服其他影響血壓的藥物。

1.3 觀察內(nèi)容 用藥期間每2周復(fù)診，由固定醫(yī)生使用標準臺式水銀柱血壓計測量。測量時間為每日 8∶00-10∶00，當天服藥前，患者休息 15 min，測量坐位右上臂肱動脈血壓2～3個讀數(shù)，取平均值（收縮壓和舒張壓分別以KorotKoff第Ⅰ音及第Ⅴ音確定）。測坐位心率（1 min），詢問并記錄不良反應(yīng)情況。8周末測量患者血壓水平及靜息心率。同時檢測血糖、血脂、肝腎功能、電解質(zhì)，監(jiān)測12導(dǎo)聯(lián)心電圖，并記錄不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標準 參照衛(wèi)生部“藥物臨床研究指導(dǎo)原則”規(guī)定[3]：①顯效：舒張壓下降≥10 mm Hg以上并降至正常，或下降20 mm Hg以上。②有效：舒張壓下降未達10 mm Hg但降至正常，或下降10～19 mm Hg；或收縮壓較治療前下降30 mm Hg。③無效：未達到上述標準。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計分析軟件SPSS 10.0進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用±s表示，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗，治療前后和組間差異比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 降壓效果 治療8周末，觀察組降壓總有效率為94.7%（36/38），顯著高于對照組的71.8%（28/39），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義﹙P＜0.05﹚。見表1。

表1 兩組治療后降壓效果［例數(shù)及百分率（%）］

2.2 血壓、心率降低幅度 治療8周末，觀察組降低坐位舒張壓幅度和靜息心率幅度均顯著大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后血壓和心率降低幅度（±s）

表2 兩組治療后血壓和心率降低幅度（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） 心率（次/min）治療前 治療后 降低值 治療前 治療后 降低值 治療前 治療后 降低值對照組 39 150.5±9.5 138.0±8.6a 12.6±7.4 98.1±5.3 88.8±7.6 9.3±5.3 78.1±6.9 77.3±4.3 1.7±7.1觀察組 38 149.8±1.9 133.5±9.3a 14.3±8.6 99.6±5.8 80.6±5.1a 18.5±6.4b 78.8±7.9 68.8±5.7 9.3±5.3b

2.3 不良反應(yīng) 治療組2例有輕微乏力，對照組3例有面色潮紅、頭暈，均3～7 d消失，不影響治療。兩組8周末復(fù)查血脂、血糖、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖，其結(jié)果與治療前無明顯變化。值得一提的是，觀察組未發(fā)現(xiàn)心動過緩病例，可能與基線心率偏快、比索洛爾劑量小有關(guān)。

3 討論

眾所周知，血壓=心排血量（CO）×外周血管阻力（TPR），因此，CO或TPR之一或兩者增加時，均可致血壓升高。中青年高血壓主要源于交感神經(jīng)和RAS兩大系統(tǒng)慢性激活，且這種激活前者先于后者[4,5]。心交感神經(jīng)激活時β1受體興奮，對心臟具有正性變力、變時、變傳導(dǎo)作用，使CO增加，由于中青年人大動脈彈性較好，能緩解動脈壁壓力，故收縮壓升高不明顯；而在舒張期，大動脈回縮有力，加上交感神經(jīng)興奮所致TPR增加，造成舒張壓升高。另外，心率加快時，由于心舒期明顯縮短，在心舒期內(nèi)流至外周的血液減少，因此主動脈血容量在心舒期末增加，舒張壓升高。交感神經(jīng)活動持續(xù)增強，長期兒茶酚胺釋放增加，使血管平滑肌發(fā)生重構(gòu)和肥厚，久之便引起持續(xù)性高血壓。李波等[6]研究顯示，靜息心率與舒張壓呈正相關(guān)，且相關(guān)性強于收縮壓。從病理生理角度看，交感神經(jīng)興奮，可直接增加CO和TPR。因此，要降低此類高血壓，就要從阻斷升高的交感神經(jīng)活性入手。

比索洛爾為長效、高度心臟選擇性的β1受體阻滯劑，與β1受體親和力比β2受體大11～34倍，無內(nèi)源性擬交感作用。通過阻斷心臟β1受體，表現(xiàn)出對竇房結(jié)、房室結(jié)及心肌收縮力的抑制作用。分別被稱為負性頻率、負性傳導(dǎo)及負性肌力作用。其降壓機制為通過負性肌力作用，使心搏量減少，降低主動脈張力，從而有效降低舒張壓；另外，對心率快的患者，通過負性頻率作用，使心舒期得以延長，經(jīng)主動脈流向外周的血流相對增多，故心舒期末主動脈內(nèi)存留的血液減少，亦導(dǎo)致舒張壓下降。若心率不快，盡量避免使用βB，因為在這種情況下，βB可增加TPR，不利于舒張壓的控制。以上提示中青年高血壓的治療，在降壓的同時應(yīng)降低交感神經(jīng)興奮性。本研究結(jié)果顯示，觀察組在降壓效果、降低心率幅度，降低舒張壓幅度均顯著優(yōu)于對照組（均P＜0.05），從而證實比索洛爾與非洛地平緩釋片合用，對于靜息心率較快的中青年高血壓具有明顯的降壓和降心率優(yōu)勢。

心率增快是高血壓等心血管疾病的外在表現(xiàn)，其本質(zhì)反映出交感神經(jīng)被過度激活。有研究表明，心率與血壓密切相關(guān)，高心率有較高的血壓水平，心率每增快10次/min，將增加20%全病因死亡和12%心血管死亡[7]?；€心率在60～69次/min時，心血管事件發(fā)生率最低，靜息心率＞70次/min或＜50次/min時病死率明顯增加[8]。因此，選擇降壓藥的同時，應(yīng)兼顧降心率。βB可用于高血壓伴交感神經(jīng)活性增高及心率偏快（靜息心率＞70次/min）的中青年患者[9]。但心率降到多少合適？近年國內(nèi)一項研究將高血壓患者靜息心率設(shè)定為60～70次/min，對于高血壓合并冠心病患者的目標心率推薦為55～60次/min，治療后進行中等量活動時，心率應(yīng)較靜息增加少于20次/min[10]。2011年亞太高血壓管理共識也推薦靜息目標心率＜70次/min[11,12]。理想的靜息心率控制水平應(yīng)該是55～70次/min，即目標心率應(yīng)＜70次/min[8]。心率加快多屬于迷走神經(jīng)張力降低和交感神經(jīng)興奮性增強所致。高血壓患者追求心率達標，實質(zhì)是抑制交感神經(jīng)興奮性，保護靶器官的功能、結(jié)構(gòu)及代謝水平。兒茶酚胺對心肌的毒性作用主要通過β1受體通路介導(dǎo)，故選擇性β1受體阻滯劑優(yōu)于非選擇性βB[4]，不僅降低偏快的靜息心率，更凸現(xiàn)限制運動應(yīng)激時的心率增加。有研究發(fā)現(xiàn)，降低心率的作用，比索洛爾＞美托洛爾＞卡維地洛[10]。因此，中青年高血壓患者當靜息心率＞70次/min時，比索洛爾是首選的藥物之一。

βB對糖、脂代謝的影響是臨床醫(yī)生頗為擔心的一個問題。一般來說與藥物對β2受體阻滯作用有關(guān)。高選擇性βB，對β1受體的選擇也是相對的，如果劑量過大時，對糖、脂代謝水平仍有影響。所以在臨床上，既要選用高選擇性β1受體阻滯劑，也要注意用藥的劑量。有研究表明，比索洛爾在每天不超過10 mg的情況下，不作用于β2受體[13]。比索洛爾是β1受體選擇性最高的βB，與具有良好降壓效果且沒有糖、脂代謝不良反應(yīng)的CCB小劑量合用，治療8周末，復(fù)查血糖、血脂未見不良影響，說明對β1受體選擇性越高，對糖、脂代謝的影響就越小。

非洛地平緩釋片為一長效、高度小動脈選擇性的CCB，通過阻滯鈣離子進入小動脈平滑肌細胞內(nèi)，擴張周圍血管，降低血壓，尤其舒張壓下降較為明顯，而對心臟傳導(dǎo)性和收縮性影響很小，因此，廣泛用于高血壓的治療[14]。同老年人群相比，中青年高血壓的特點是交感神經(jīng)興奮、心率增快及心輸出量對血壓值的影響大于末梢血管總阻力。提示需要使用βB抗交感活性治療，對照組雖然非洛地平緩釋片每日劑量是治療組患者的雙倍，但因未聯(lián)用βB，不能拮抗高交感張力，所以對照組降心率幅度和降舒張壓幅度均小于觀察組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？赡苡捎谥星嗄旮哐獕喝巳和庵苎艿慕Y(jié)構(gòu)尚無明顯異常，TPR只有臨界性的升高，而不同于依賴TPR（如細小動脈硬化）所致的高血壓，故單用CCB降壓治療，效果不甚理想。

比索洛爾是高度心臟選擇性的βB，非洛地平緩釋片是高度小動脈選擇性的CCB。在降壓機制上二者協(xié)同：既減少CO，又降低TPR。每日僅服一次，能確保24 h平穩(wěn)降壓并能有效控制血壓晨峰。并且前者可以對抗后者所致的心率增快，后者可以減少前者升高的TPR。從保護靶器官角度來說，比索洛爾降低交感神經(jīng)興奮性，從而抑制RAS的激活，改善心肌重構(gòu)，減少心律失常的發(fā)生[15]。非洛地平緩釋片在降壓的同時可延遲、減輕或逆轉(zhuǎn)左室肥厚，并且可以部分進入血腦屏障，減少腦缺血后的鈣超載現(xiàn)象，有利于腦細胞保護[16]。由此可見，二者合用還可能獲得降壓外良好的保護靶器官作用，是合理的配伍。

綜上所述，交感神經(jīng)過度激活，是中青年高血壓發(fā)生與惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，控制此類患者的心率應(yīng)作為重要的控制血壓的策略之一。心率增快，提示心臟的β1受體興奮，所以應(yīng)采用β1受體阻滯劑來進行控制?？傊?，靜息心率是指導(dǎo)用藥的簡便有效指標。心率增快、血壓增高的共同基礎(chǔ)都是交感神經(jīng)異常激活，因此，理想的降壓藥物應(yīng)在降壓的同時并能降低增加的心率[17]，比索洛爾具有上述雙重作用。本研究“先聯(lián)合后加量”的治療策略，達到了降壓和控制心率的雙重效果。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，起始即聯(lián)合用藥，患者容易依從這種降壓效果好、簡便、副作用輕微的聯(lián)合方案，值得臨床推薦。

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Therapy of Bisoprolol combined with Felodipine zyban for hypertension in mid-aged and young patients with a racing heart

YUAN Ke＊，ZHONG Bo-ying，ZHOU Jun，et al.＊Clinical Medicine Department of Hunan University of Medicine，Huaihua 418000，China

YUAN Ke，E-mail：979318387@qq.com

ObjectiveTo observe the effect and security of Bisoprolol combined with Felodipine zyban for middle-aged and young patients having hiked diastolic blood pressure with heart rate increasing.Methods77 cases of mid-aged and young patients having hiked diastolic blood pressure in degree 1 or 2 with resting heart rate greater than 70 times/min were randomly divided into observation group （38 cases）and control group （39 cases）.To observation group，give both Bisoprolol（2.5-5.0 mg，1 time/d）and Felodipine zyban（5 mg，1 time/d），and to control group，only give Felodipine zyban（5-10 mg，1 time/d）.The blood pressure，heart rate and security of the two groups were compared before and after treatment（eight weeks）.Results⑴ The total antihypertensive effective rate was 94.7%（36/38） in observation group which was significantly higher than that of control group 71.8%（28/39），so the differences（P＜0.05）were statistically significant.⑵The observation group reduces sitting diastolic blood pressure and resting heart rate which were all significantly greater than these in control group［（18.5±6.4）mm Hg vs（9.3±5.3）mm Hg，（9.3±5.3）times/min vs（1.7±7.1）times/min］，so the differences were also statistically significant（both P＜0.05）.⑶The patients only have rare adverse reactions which are in the tolerable range.ConclusionFor mid-aged and young patients with a racing heart，it is worth recommending to use Bisoprolol combined with Felodipine zyban which can both control heart rate and decease blood pressure effectively.

Mid-aged and young patients；Blood pressure；Heart rate；Bisoprolol；Felodipine

袁克，E-mail：979318387@qq.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.010

R544.1

A

1672-5301（2015）01-0035－04

2014-10-30）