余成 張紅 洪萍

阿托伐他汀及免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用對(duì)慢性心力衰竭患者免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)的影響

余成 張紅 洪萍

目的 探討阿托伐他汀及免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用對(duì)慢性心力衰竭（CHF）患者的免疫調(diào)劑和抗炎性反應(yīng)的影響。方法 選取2012年4月至2014年4月本院心血管病中心收治的CHF患者80例作為研究對(duì)象，按照治療方式分為常規(guī)組（A組）20例、阿托伐他汀組（B組）20例、免疫球蛋白組（C組）20例、阿托伐他汀+免疫球蛋白組（D組）20例。測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心肌酶指標(biāo)、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-18（IL-18）。結(jié)果 經(jīng)過(guò)治療，四組CHF患者的心肌酶指標(biāo)、IL-10、TNF-α、IL-6和 IL-18濃度均顯著降低（P＜0.05），D 組［依次分別為（37.74±6.33）IU/L、（36.18±4.54）IU/L、（184.94±16.44）IU/L、（23.24±1.66）IU/L、（59.15±7.25）pg/ml、（174.26±20.43）ng/L、（11.32±2.11）ng/L、（41.18±5.33）pg/ml］與其他三組相比下降尤為顯著（P＜0.05）。治療后四組 CHF 患者 LVEF 均顯著升高，D組［（52.15±6.13）%］升高尤為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 阿托伐他汀及免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用于CHF患者可起到免疫調(diào)劑和抗炎性反應(yīng)的作用，對(duì)控制CHF患者病情發(fā)展具有積極意義。

阿托伐他?。幻庖咔虻鞍?；慢性心力衰竭；免疫調(diào)劑；抗炎性反應(yīng)

【Key words】Atorvastatin；Immune globulin；Chronic heart failure；Immune adjustment；Anti inflammatory reaction

慢性心力衰竭（CHF）是由于心肌收縮力減弱或舒張功能障礙，心排血量減少，不能滿足機(jī)體組織細(xì)胞代謝需要，同時(shí)靜脈血回流受阻，靜脈系統(tǒng)淤血，引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)體液的變化，從而出現(xiàn)一系列的癥狀和體征[1]。近幾十年來(lái)，CHF的病因和治療方式均發(fā)生了很大變化。除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活以外，免疫系統(tǒng)的激活，尤其是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡在CHF的進(jìn)展中也發(fā)揮重要作用。因此神經(jīng)-內(nèi)分泌-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失衡很可能是CHF過(guò)去未被認(rèn)識(shí)的病理生理機(jī)制[2]。本研究通過(guò)對(duì)慢性心力衰竭患者聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀及免疫球蛋白，觀察心肌酶和白細(xì)胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平，探討其對(duì)慢性心力衰竭患者炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)的影響及其機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月至2014年4月本院心血管病中心收治的CHF患者80例作為研究對(duì)象，年齡 18～75（53.6±12.4）歲，其中男性 47例，女性33例。按照治療方式不同將其分為常規(guī)組（A組）20例、阿托伐他汀組（B組）20例、免疫球蛋白組（C組）20例、阿托伐他汀+免疫球蛋白組（D組）20例。所有研究對(duì)象均經(jīng)體檢、X線胸片、超聲心動(dòng)圖等檢查，左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，CHF診斷明確，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)[3]：①急、慢性感染，炎癥性疾病者；②自身免疫性疾病患者；③近期不穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死患者（3個(gè)月以內(nèi)）；④風(fēng)濕性疾病近期有風(fēng)濕活動(dòng)（3個(gè)月以內(nèi)）；⑤糖尿病、甲亢或其他內(nèi)分泌疾病者；⑥近期使用影響免疫反應(yīng)藥物（如皮質(zhì)激素）者；⑦明顯肝、腎功能不全者；⑧腫瘤患者；⑨妊娠婦女；⑩β受體阻滯劑禁忌證者。四組間性別及年齡等臨床資料未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性（P＞0.05）。所有患者均簽署患者知情同意書。

1.2 方法 A組給予常規(guī)抗心衰治療；B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀，1次/d，每次40 mg，服用 14 d；C 組分別在第 1、3、5、9、14 d，于常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈輸注免疫球蛋白（IVIG）0.4 g·kg-1·d-1；D組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀加IVIG，用法同上，應(yīng)用14 d。第15天空腹采靜脈血5 ml，以4000 r/min離心5 min，分離血漿并置于-20℃冰箱內(nèi)備用，用于各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 所有研究對(duì)象在治療前和治療后第15天均采集靜脈血，進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)。心肌酶的檢測(cè)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、磷酸肌酸激酶（CK）、磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）及乳酸脫氫酶（LDH），采用全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫(kù)爾特AU5800系列）測(cè)定；IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18采用放射免疫法測(cè)定。上述主要試劑均購(gòu)自eBioscience公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）采用超聲心動(dòng)圖儀（無(wú)錫科美達(dá)醫(yī)療科技有限公司）進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組CHF患者治療前、后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較經(jīng)過(guò)治療，四組CHF患者的LVEF、LVEDD均顯著改善（P＜0.05）。D組 LVEF、LVEDD與A組、B組和C組比較，優(yōu)勢(shì)顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明阿托伐他汀+免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用CHF患者可顯著提高LVEF及降低LVEDD。見(jiàn)表1。

表1 四組患者治療前、治療15 d后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

表1 四組患者治療前、治療15 d后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與D組比較，bP＜0.05

LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 34.33±4.61 43.72±5.54ab 64.17±7.47 61.31±5.95abB 組 20 34.45±4.79 46.75±5.84ab 63.74±7.53 56.64±5.73abC 組 20 34.63±4.71 48.54±6.07ab 63.93±7.84 55.47±5.66abD 組 20 34.55±4.56 52.15±6.13a 64.36±7.59 53.41±5.44a組別 例數(shù)

2.2 四組CHF患者治療前、后心肌酶檢測(cè)結(jié)果比較 經(jīng)過(guò)治療，四組CHF患者的心肌酶指標(biāo)（ALT、AST、CK、CK-MB）濃度均顯著降低（P＜0.05）；D 組心肌酶指標(biāo)與A組、B組、C組比較下降尤為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明阿托伐他汀+免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用可以顯著降低CHF患者心肌酶指標(biāo)濃度。見(jiàn)表2。

2.3 四組CHF患者治療前后IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18濃度比較 經(jīng)過(guò)治療，四組CHF患者的IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18濃度均顯著降低（P＜0.05）；D 組 IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18 濃度與 A組、B組、C組相比下降尤為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 四組患者治療前、治療15 d后心肌酶指標(biāo)比較（±s，IU/L）

表2 四組患者治療前、治療15 d后心肌酶指標(biāo)比較（±s，IU/L）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與 A 組比較，bP＜0.05；與 D 組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) ALT（IU/L） AST CK CK-MB治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 197.19±25.22 55.22±7.21ab 271.27±27.69 53.95±7.76ab 254.31±20.19 201.04±18.76ab 87.26±10.32 43.29±5.28abB 組 20 195.75±24.37 46.24±7.08ab 268.97±28.14 47.25±7.01ab 251.24±19.33 194.59±18.34ab 85.15±10.64 36.16±4.62abC 組 20 196.25±26.07 44.18±6.71ab 273.07±27.94 44.39±6.28ab 255.25±21.43 191.58±17.66ab 86.65±9.97 32.11±3.95abD 組 20 198.03±27.11 37.74±6.33a 270.67±26.64 36.18±4.54a 253.19±20.79 184.94±16.44a 87.63±10.95 23.24±1.66a

表3 四組患者治療前和治療15 d IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18濃度比較（±s）

表3 四組患者治療前和治療15 d IL-10、TNF-α、IL-6及IL-18濃度比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與D組比較，bP＜0.05

IL-10（pg/ml） TNF-α（ng/L） IL-6（ng/L） IL-18（pg/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 20 176.41±19.17 86.96±9.79ab 271.47±30.55 220.27±26.24ab 21.64±2.44 17.93±2.99ab 94.26±10.34 49.57±6.17abB 組 20 172.93±18.98 73.44±9.22ab 274.09±31.28 196.39±23.97ab 21.73±2.53 15.36±2.81ab 95.28±10.94 46.92±6.06abC 組 20 177.22±19.62 66.59±8.72ab 272.25±29.75 186.12±21.68ab 21.33±2.57 14.12±2.43ab 93.75±9.99 45.33±5.47abD 組 20 175.99±20.07 59.15±7.25a 273.32±30.76 174.26±20.43a 21.59±2.49 11.32±2.11a 95.11±10.25 41.18±5.33a組別 例數(shù)

3 討論

心力衰竭是涉及多器官的炎癥疾病。心力衰竭中炎癥細(xì)胞因子水平的提高，反映了炎癥反應(yīng)的激活。這些細(xì)胞因子除了來(lái)源于心肌本身外（不僅包括心肌細(xì)胞，而且包括心肌中的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等），還可以由循環(huán)中的白細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞和肝臟等所釋放。

在眾多炎癥細(xì)胞因子中，起主要作用的是TNF-α、IL-6、IL-10和 IL-18。TNF-α 主要由致敏的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，屬于促炎細(xì)胞因子，不僅存在于外周血、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、梗死區(qū)及其臨近區(qū)域，也存在于正常心肌細(xì)胞。其對(duì)心臟的影響表現(xiàn)為：①抑制心肌收縮力；②影響心肌重構(gòu)；③促發(fā)心肌細(xì)胞凋亡。IL-6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞和致敏的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，屬于促炎細(xì)胞因子，是一種多功能的細(xì)胞因子，是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成分。國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果證實(shí)，CHF患者血漿中IL-6水平顯著增高，且隨CHF的加重而升高[4]。IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，主要由活化的B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞亞群Th2細(xì)胞產(chǎn)生，TNF-α可刺激其釋放。IL-10對(duì)CHF的心肌具有一定的保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能為：①能明顯抑制CHF患者受脂多糖刺激的外周血中單核細(xì)胞對(duì)TNF-α、白細(xì)胞介素-1（IL-1）和 IL-6 的合成，是TNF-α產(chǎn)生的一個(gè)強(qiáng)大的下調(diào)劑。②增加可溶性腫瘤壞死因子受體的釋放，類似抗炎性細(xì)胞因子對(duì)心臟起保護(hù)作用。③能抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和氧自由基，從而減輕對(duì)心肌的損害。④在CHF過(guò)程中通過(guò)抑制單核細(xì)胞組織因子的表達(dá)，對(duì)抑制外源性凝血系統(tǒng)的激活具有潛在益處。關(guān)于CHF時(shí)血清IL-10水平的報(bào)道不完全一致，但其與TNF-α的比值是有意義的。研究發(fā)現(xiàn)[5]，在CHF后期，TNF-α水平可能沒(méi)變化，而IL-10與TNF-α的比值卻明顯下降。這表明，抗炎因子（IL-10）與促炎因子（TNF-α）之間比例失衡要比單獨(dú)TNF-α水平的變化更為重要。當(dāng)發(fā)生CHF時(shí)，炎性細(xì)胞因子占據(jù)了優(yōu)勢(shì)，抗炎性細(xì)胞因子的增加不足以對(duì)抗炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用。IL-18是近年發(fā)現(xiàn)的一種前炎性細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是IL-1家族中的一個(gè)新成員，能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ，故稱為干擾素γ誘導(dǎo)因子。越來(lái)越多的證據(jù)表明，IL-18在先天及后天免疫中均發(fā)揮作用[6]，且在炎性鏈中處于關(guān)鍵地位[7]。循環(huán)中IL-18水平與CK-MB峰值水平、低左室射血分?jǐn)?shù)和進(jìn)展性CHF的高發(fā)病率、心源性休克以及前壁心肌梗死密切相關(guān)[8]。Aukrust等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者IL-18、IL-18受體α基因表達(dá)均上調(diào)，IL-18結(jié)合蛋白（IL-18內(nèi)源性抑制因子）基因表達(dá)下調(diào)，血清中IL-18水平較健康對(duì)照組顯著升高，且隨訪中死亡的CHF患者的IL-18水平較生存者更高。這表明IL-18可能作為免疫炎性反應(yīng)的信號(hào)途徑在CHF的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

本研究中阿托伐他汀+免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用于CHF可有效提高LVEF和降低心肌酶指標(biāo)（ALT、AST、CK、CK-MB）濃度，對(duì) CHF患者起到有效的心肌保護(hù)作用。阿托伐他汀可抗炎、抗氧化，還可有效抑制心肌細(xì)胞凋亡和抑制炎性因子[10]；IVIG包含多克隆抗體，具有免疫調(diào)節(jié)作用，能改變炎癥細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子之間的失衡。其治療心力衰竭的機(jī)制[11]包括：①阻滯吞噬細(xì)胞Fc段受體，下調(diào)Fc段受體親和力。②中和自身抗體、病毒、細(xì)菌，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性。③阻抑炎癥細(xì)胞因子與內(nèi)皮的黏附。④抑制細(xì)胞凋亡。⑤抑制樹突狀細(xì)胞功能及分化。⑥下調(diào)炎癥細(xì)胞因子。⑦提高抗炎細(xì)胞因子。⑧升高LVEF。本研究中阿托伐他汀組和免疫球蛋白組的 IL-10、TNF-α、IL-6及 IL-18濃度與常規(guī)組相比也有明顯降低，說(shuō)明阿托伐他汀和免疫球蛋白均具有免疫調(diào)劑和抗炎性反應(yīng)的作用，兩者聯(lián)用效果更佳。

綜上所述，阿托伐他汀及免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用于CHF患者可起到免疫調(diào)劑和抗炎性反應(yīng)的作用，對(duì)控制CHF患者病情發(fā)展具有積極意義。

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The research of immune adjustment and anti inflammatory reaction of Atorvastatin combined immune globulin on chronic heart failure

YU Cheng，ZHANG Hong，HONG Ping.Heart center，Hainan Province People′s Hospital，Haikou 570311，China

ObjectiveTo discuss the immune adjustment and anti inflammatory reaction of Atorvastatin combined immune globulin on chronic heart failure（CHF）.MethodsChoose 80 patients with CHF in our hospital from Apr 2012 to Apr 2014 as the research object were divided into regular group 20 cases，control group A（Atorvastatin group）20 cases，control group B（immune globulin group）20 cases and observation group（Atorvastatin+immune globulin group）cases according to the treatment in different way.Detect the left ventricular ejection fraction（LVEF），myocardial enzyme indicators，interleukin-10（IL-10），tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（TNF-α），interleukin-18（IL-18）.ResultsAfter 15 days treatment，the concentrations of myocardial enzyme indicators，IL-10，TNF-α，TNF-α，IL-18 of the four groups of patients with CHF were significantly lower（P＜0.05）.Compared with the other three groups，the observation group（Atorvastatin+immune globulin group）［respectively（37.74±6.33）IU/L、（36.18±4.54）IU/L、（184.94±16.44）IU/L、（23.24±1.66）IU/L、（59.15±7.25）pg/ml、（174.26±20.43）ng/L、（11.32±2.11）ng/L、（41.18±5.33）pg/ml］reduced particularly remarkable（P＜0.05）.After treatment，the LVEF of the four groups of CHF patients were significantly increased，the observation group［（52.15±6.13）%］increased particularly remarkable，which is significant difference statistically significant（P＜0.05）.ConclusionAtorvastatin combined immune globulin on CHF patients can play the role of immune regulating and anti inflammatory reaction，which has a positive influence on the disease control of CHF patients.

海南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：310136）

作者單位：570311 海南省?？谑?，海南省人民醫(yī)院心臟中心

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.012

R541.6

A

1672-5301（2015）01-0043－04

2014-12-11）