王　威，溫　鋒，趙相軒，石　喻，王悅人，郭啟勇

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽　110004）

磁共振彈性成像評價肝纖維化分期的Meta分析

王威，溫鋒，趙相軒，石喻，王悅人，郭啟勇

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽110004）

目的：運用Meta分析方法評價磁共振彈性成像（MRE）對肝纖維化分期的診斷價值。方法：對PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中有關MRE評價肝纖維化分期的英文文獻進行篩選。應用診斷試驗QUADAS-2質量評價系統(tǒng)對納入文獻進行質量評價。應用Stata 12.0軟件對入選文獻的試驗數(shù)據(jù)進行合并分析。結果：18篇文獻符合納入標準。MRE診斷F≥1、F≥2、F≥3、F=4的合并敏感度分別為0.87、0.9、0.94、及0.98，合并特異度分別為0.95、0.94、0.91、及0.94，SROC曲線下面積分別為0.97、0.97、0.96、及0.98。結論：MRE對肝纖維化各分期具有較高的診斷價值。

肝硬化；磁共振成像；Meta分析

肝纖維化是多種慢性肝病及肝損傷后的瘢痕修復反應，如不及時治療，可致肝臟形態(tài)變化、肝功能異常及肝臟血流動力學改變，最終進展為肝硬化、門脈高壓甚至肝癌。對肝纖維化的早期、定量診斷對評價肝病患者預后及選擇治療方案至關重要。

目前，肝臟穿刺活檢是醫(yī)學界公認的診斷肝纖維化的“金標準”。然而，穿刺活檢是一種有創(chuàng)性檢查，常引發(fā)疼痛甚至大出血等并發(fā)癥，患者依從性差；其結果受病理選材的抽樣變異性，觀察者間的差異等因素影響。穿刺活檢對于肝纖維化篩查，治療療效評價及長期隨訪存在一定的局限性。

磁共振彈性成像（MRE）是一種新型無創(chuàng)的磁共振診斷技術，可以利用機械波定量測量組織彈性，從而實現(xiàn)無創(chuàng)診斷及對肝纖維化進行分期，相當于“影像觸診”［1］。國內(nèi)外一些學者對MRE評價肝纖維化分期的診斷準確性、敏感性、特異性及其診斷閾值進行了報道，但缺乏統(tǒng)一性。本文對現(xiàn)有文章用Meta分析方法進行合并，從循證醫(yī)學角度評價MRE對肝纖維化的診斷價值。

1　材料與方法

1.1文獻篩選

兩個評價員獨立檢索PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中有關MRE評價肝纖維化分期的英文文獻。檢索時間從2001年1月—2014年10月。檢索詞包括：“MR elastography”、“MRE”、“Magnetic Resonance Elastography”、“l(fā)iver fibrosis”、“hepatic fibrosis”、“cirrhosis”。采用主題詞與自由詞結合的檢索方式。為避免文獻漏查，采用網(wǎng)上檢索及手工檢索相結合的方法，并對所檢索文獻中提供的參考文獻進行二次檢索。

1.2納入及排除標準

納入標準：①采用MRE方法評價肝纖維化的診斷準確性研究。②以臨床懷疑有肝纖維化的患者作為研究對象或研究對象中包含懷疑有肝纖維化的患者。③金標準：組織活檢。采用METAVIR分期方法（F0：無纖維化；F1：匯管區(qū)纖維化但無纖維間隔；F2：匯管區(qū)纖維化伴少量間隔；F3：間隔纖維化；F4：早期肝硬化）或類似于METAVIR的分期方法。④文中可以直接或間接提出真陽性值、假陽性值、真陰性值、假陰性值及診斷閾值。若無法獲得上述值，與作者郵件聯(lián)系，仍無法獲得數(shù)據(jù)的予以排除。⑤樣本量大于等于30例。

排除標準：①綜述、信件、評論、會議報道及病例報道。②重復發(fā)表的文獻取最新發(fā)表的文獻中的數(shù)據(jù)。③動物試驗。

1.3資料提取

兩名評價員根據(jù)上述納入及排除標準獨立對檢索的文獻進行篩選，并分別提取資料中的臨床信息及數(shù)據(jù)包括：作者；研究國家；研究時間；研究類型；肝纖維化分期標準；金標準與MRE檢查之間的時間間隔；MR場強。研究對象相關信息包括：樣本量；年齡；性別；體質量指數(shù)（BMI）。

1.4文獻質量評價

兩名評價員依據(jù)協(xié)作網(wǎng)最新推出的診斷準確性研究質量評價標準QUADAS-2（quality assessment of diagnostic studies-2），應用review manager 5.3軟件對入選文獻的各條目按“是”、“否”、“不清楚”進行獨立評價，遇到分歧通過協(xié)商及專家討論解決。QUADAS-2質量評價標準見表1［2-3］。

表1　QUADAS-2質量評價工具的內(nèi)容

1.5數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析

1.5.1數(shù)據(jù)的統(tǒng)計合并

根據(jù)納入文獻提供的原始數(shù)據(jù)提煉出真陽性，假陽性，真陰性，假陰性。采用stata 12.0軟件中的雙變量混合效應模型［4］合并計算各組的敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷性比值比，并繪制綜合受試者工作特性曲線（SROC）曲線，擬合分析，獲得曲線下面積（AUC）。

1.5.2異質性檢驗及發(fā)表偏倚

要以保護原有的歷史文化基礎為原則，遵循可持續(xù)發(fā)展的客觀規(guī)律，對文化名城進行持續(xù)的保護利用，最高程度地還原古建筑，使其具有完整性和歷史性。與此同時，重視挖掘其更深層次的內(nèi)在含義，將現(xiàn)實建筑中的改造轉化成相關文字典籍的展覽，避免保護與開發(fā)的矛盾碰撞，緩和二者之間的關系。

采用χ2檢驗對各研究結果進行異質性分析，用I2評估異質性的大小，I2≤25%則研究結果間異質性較小，25%＜I2≤50%為中等度異質性，I2＞50%則存在高度異質性。采用Deeks'漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，P＜0.05提示存在明顯發(fā)表偏倚。以上均在stata 12.0軟件中進行。

2　結果

2.1文獻檢索結果與納入文獻的基本特征

通過檢索PUBMED，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library四大數(shù)據(jù)庫，初步檢索到相關文獻896篇，經(jīng)過Endnote軟件去重，閱讀題目、摘要及全文逐篇篩選，最終18篇文獻［5-22］納入該篇meta分析（圖1），共納入受試者1 851名，其中男1 144名，女707名，平均年齡為55歲。納入文獻的基本特征詳見表2。

圖1　納入文獻流程圖。Figure 1.Flow chart of articles included in this meta-analysis.

2.2文獻的質量評價

本研究對納入的18篇文獻按QUADAS-2質量評價系統(tǒng)進行了方法學質量評價，評價結果詳見圖2。

表2　納入文獻的基本特征

圖2　納入文獻的質量評價。Figure 2.Methodological quality of the 18 included studies.

2.3數(shù)據(jù)的統(tǒng)計合并

F≥1組：該組納入 12項研究［5，7，9-12，14-17，20-21］，共1 424位受試者，F(xiàn)≥1的平均患病率為 68.0%（27.3%～97.4%）。合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為0.87（95%CI：0.80～0.92）、0.95（95%CI：0.90～0.98）、17.9（95%CI：8.1～39.5）、0.14（95%CI：0.09～0.21）和132（95%CI：46～380）。SROC曲線下面積為0.97（95%CI：0.95～0.98）。

F≥2組：該組納入 16項研究［5-12，14-15，17-22］，共1 638位受試者，F(xiàn)≥2的平均患病率為 55.0%（22.9%～88.0%）。合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為 0.90（95%CI：0.80～0.95）、0.94（95%CI：0.91～0.96）、14.8（95%CI：9.4～23.4）、0.11（95%CI：0.05～0.23）和135（95%CI：49～373）。SROC曲線下面積為0.97（95%CI：0.95～0.98）。

F≥3組：該組納入 16項研究［5-14，16-18，20-22］，共1 733位受試者，F(xiàn)≥3的平均患病率為 40.3%（22.9%～88.0%）。合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為 0.94（95%CI：0.90～0.96）、0.91（95%CI：0.87～0.93）、13.9（95%CI：8.6～22.7）、0.10（95%CI：0.07～0.15）和138（95%CI：70～273）。SROC曲線下面積為0.96（95%CI：0.94～0.98）。

F≥4組：該組納入 12項研究［5，7，9-12，14-15，17，20-22］，共1 439位受試者，F(xiàn)≥4的平均患病率為27.2%（8.5%～37.7%）。合并敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為0.98（95%CI：0.91～0.99）、0.94（95%CI：0.90～0.96）、15.1（95%CI：10.0～23.0）、0.02（95%CI：0.01～0.10）和652（95%CI：122～3478）。SROC曲線下面積為0.98（95%CI：0.96～0.99）。

2.4異質性分析及發(fā)表偏倚

F≥1組，F(xiàn)≥2組，F(xiàn)≥3組，F(xiàn)≥4組I2值分別為59%，90%，65%和58%。異質性檢驗結果提示各組均存在較高的異質性。各組發(fā)表偏倚的deeks'漏斗圖見圖4。F≥2組漏斗圖不是十分對稱，P=0.042，顯示存在明顯發(fā)表偏倚，其余各組無明顯發(fā)表偏倚（P≥0.05）。

3　討論

Meta分析是對相同研究目的多個研究進行系統(tǒng)分析，定量綜合的一種方法，其優(yōu)點是通過增加樣本量來增加結論的可信度，減少隨機誤差，提高檢驗效能。Meta分析中AUC值是評價診斷試驗診斷價值的重要指標，AUC≤50%表明診斷試驗無意義；51%～70%提示診斷準確率較低；71%～90%表明診斷準確率中等；＞90%表明診斷準確率較高。即曲線越接近左上角診斷準確率越高。本研究中，F(xiàn)≥1組，F(xiàn)≥2組，F(xiàn)≥3組，F(xiàn)≥4組的SROC AUC分別為0.97，0.97，0.96，0.98（詳見圖3）。表明MRE對肝纖維化各分期均具有很高的診斷價值。該結果與之前一篇類似的Meta分析［23］結果（F≥1組，F(xiàn)≥2組，F(xiàn)≥3組，F(xiàn)≥4組的SROC AUC值分別為0.95，0.96，0.96和0.97）相比AUC值略增大，本文納入了更多的大樣本診斷研究［6，12-13，15，17，19］，采用雙變量混合效應模型對數(shù)據(jù)進行合并［24］。與先前報道的其他肝纖維化無創(chuàng)診斷方法，如超聲瞬時彈性成像技術［25］、釓塞酸二鈉增強磁共振［26］、磁共振彌散加權成像［27］等相比，MRE對肝纖維化各分期均具有更高的診斷價值。

圖3　MRE對肝纖維化診斷價值的SROC曲線圖。Figure 3.　Summary ROC curves of MRE for the staging of hepatic fibrosis.

本文采用QUADAS-2對納入文獻進行方法學質量評價。5項研究［5，12，14-15，22］采用病例對照研究而評為病例選擇高風險偏倚；5項研究［7-8，16，19，21］因未闡明納入受試者是否為連續(xù)或隨機納入被評為病例選擇不確定偏倚；5項研究［11-12，15，19，22］未闡述MRE結果的判讀是否采用盲法而表現(xiàn)為待評價試驗不確定偏倚；5項研究［10-12，16，20］未闡述金標準結果判讀是否采用盲法而評為金標準的不確定偏倚；在病例流程和進展情況偏倚評估中，3項研究［7，15，19］因未報告MRE試驗與病理檢查的間隔時間而評為不確定偏倚；1例研究［19］納入的受試者年齡均為18周歲以下而被判定為病例選擇的低臨床適用性。所有研究的待評價試驗及金標準的臨床適用性均較高。

圖4　發(fā)表偏倚Deeks'漏頭圖。Figure 4.Deeks'funnel plot of publication bias.

本文納入文獻具有較高異質性，這可能與各組受試者肝纖維化病因不同（如各型病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等），肝纖維化分期界值不同（F≥1組：2.3～5.02 kPa，F(xiàn)≥2組：2.18～5.37 kPa，F(xiàn)≥3組：3.1～6.47 kPa，F(xiàn)≥4組：4～6.47 kPa），各研究設計方案不同（7項前瞻性研究，8項回顧性研究，3項不明確類型研究），MRE技術和參數(shù)設置不同（15項1.5T MR，3項3.0T MR等）及操作者技術經(jīng)驗等因素有關。由于納入的文獻提供的具體信息不足，本文未對引起異質性的原因進行亞組分析。本文采用的雙變量混合效應模型亦適用于異質性較大的研究的合并分析。本文未能獲取未發(fā)表文獻，對未能獲取四格表的文獻予以排除，且僅納入了英文文獻，因此不可避免地存在發(fā)表偏倚。

總之，MRE是一種準確、無創(chuàng)的肝纖維化分期方法，能有效監(jiān)測肝纖維化的進展，具有廣闊的應用前景，有望在一定程度上取代有創(chuàng)的病理檢查。由于不同病因引起的肝纖維化病理改變不同，基于各種病因的MRE診斷界值仍有待進一步探索［28］。

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A Meta-analysis of magnetic resonance elastography for the staging of hepatic fibrosis

WANG Wei，WEN Feng，ZHAO Xiang-xuan，SHI Yu，WANG Yue-ren，GUO Qi-yong
（Department of Radiology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China）

Objective：A Meta-analysis was performed to investigate the diagnostic value of Magnetic Resonance Elastography（MRE）for different stages of hepatic fibrosis.Methods：English articles related to MRE diagnosis for hepatic fibrosis from various data resources including PUBMED，EMBASE，Web of Science，and Cochrane Library database were collected and evaluated.Using a checklist based on the Quality Assessment for Studies of Diagnostic Accuracy-2（QUADAS-2），the methodological quality of each study was characterized.Stata 12.0 software was used to synthetically analyze the experimental data from different English literatures.Results：18 studies were finally collected which met all inclusion criteia.The pooled sensitivity and specificity for F≥1，F(xiàn)≥2，F(xiàn)≥3，and F=4 were 0.87，0.9，0.94，0.98 and 0.95，0.94，0.91，0.94，and the areas under curve（AUC）were 0.97，0.97，0.96，and 0.98，respectively.Conclusion：MRE has a higher diagnostic value for determining different hepatic fibrosis stages.

Liver cirrhosis；Magnetic resonance imaging；Meta-analysis

R575.2；R445.2

A

1008-1062（2015）05-0329-05

2014-11-19

王威（1990-），女，遼寧沈陽人，在讀碩士研究生。

郭啟勇，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，110004。

國家自然科學基金項目（編號81271566，81401376，81471718）。