汪菁峰 周京敏 葛均波

摘要：芪藶強(qiáng)心膠囊屬于通過中醫(yī)理論研制而成的中成藥，用于慢性充血性心力衰竭，增加心肌收縮力、心輸出量和腎血流量，具有一定的臨床療效。但其治療心力衰竭、抑制心臟重構(gòu)的具體機(jī)制并不是十分清楚。本研究結(jié)合近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭的相關(guān)機(jī)制作一簡(jiǎn)單綜述。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;芪藶強(qiáng)心膠囊;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R541R289.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.007

文章編號(hào)：16721349（2015）01001703

芪藶強(qiáng)心膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論研制而成的治療心力衰竭的中成藥，藥理與臨床研究表明，中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊既能增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，具有傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管作用[1，2]，又能明顯抑制腎素血管緊張素醛固酮（RAS）系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度激活，抑制心臟重構(gòu)，改善慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[3，4]。關(guān)于芪藶強(qiáng)心膠囊治療心力衰竭、抑制心臟重構(gòu)具體機(jī)制的研究目前并不多。本研究結(jié)合近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心治療心力衰竭的相關(guān)機(jī)制作一簡(jiǎn)單綜述。

1抑制心肌纖維化

在心力衰竭過程中，既有心臟細(xì)胞的重構(gòu)，又有細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，即細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解，廣泛的膠原沉積和纖維化。細(xì)胞外基質(zhì)纖維化是心力衰竭病理性肥大的重要因素?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）家族是一組能特異降解細(xì)胞外基質(zhì)的鋅依賴性蛋白水解酶家族，其活性受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）家族調(diào)控[5]。研究發(fā)現(xiàn)慢性心衰時(shí)各種刺激因素導(dǎo)致MMP活性升高，而TIMP活性降低，正常的膠原蛋白被升高的MMP降解并被缺乏連接結(jié)構(gòu)的纖維性間質(zhì)所取代，心臟纖維膠原網(wǎng)絡(luò)被破壞。國內(nèi)學(xué)者通過不同方法建立慢性心力衰竭大鼠模型，并予芪藶強(qiáng)心進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果均顯示芪藶強(qiáng)心可顯著降低MMP2和MMP9的活性，提高TIMP1的表達(dá)[6，7]，提示芪藶強(qiáng)心膠囊可通過抑制MMP活性、調(diào)節(jié)MMP/TIMP平衡來抑制心肌重構(gòu)，延緩心衰的發(fā)生。

RAS系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）及醛固酮（ALD）表達(dá)增加。Ang Ⅱ可通過各種途徑促使新的收縮蛋白合成增加;細(xì)胞外的ALD刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，使膠原纖維增多，導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化。對(duì)兔慢性心力衰竭模型的研究表明，芪藶強(qiáng)心可降低血清Ang Ⅱ和ALD水平，與模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[8]。Zou 等[3]對(duì)小鼠行升主動(dòng)脈縮窄手術(shù)（TAC）建立心肌肥厚模型，芪藶強(qiáng)心膠囊是通過依賴于AngⅡ來抑制RAS的過度激活、降低AngⅡ1型受體活化來發(fā)揮其在心肌肥厚過程中的心肌保護(hù)作用。然而芪藶強(qiáng)心減少Ang Ⅱ表達(dá)的機(jī)制是什么，是否通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）起作用呢？Ang Ⅱ除ACE途徑生成以外，還可通過糜酶途徑生成。心臟糜酶可激活膠原酶，直接降解結(jié)締組織蛋白多糖和基膜膠原即Ⅳ型膠原，激活轉(zhuǎn)化生長因子β （TGFβ），后者在心肌重構(gòu)與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Liu 等[4]對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)并不能降低ACE表達(dá)，但可顯著減少局部肥大細(xì)胞數(shù)量，降低心臟糜酶的表達(dá)，纖維沉積減少;經(jīng)芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)后，心肌膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ和TGFβ mRNA水平的表達(dá)亦顯著降低。芪藶強(qiáng)心減少肥大細(xì)胞分泌心臟糜酶，通過多條途徑抑制心肌纖維化，延緩了心臟重構(gòu)的發(fā)展。

2抑制心肌細(xì)胞凋亡

近年來，隨著人們對(duì)心力衰竭發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡作為一種不同于壞死的細(xì)胞損傷機(jī)制，參與了慢性心力衰竭的病理生理過程，是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制。尤其是心肌梗死后心肌細(xì)胞凋亡是觸發(fā)心室重構(gòu)導(dǎo)致心力衰竭的重要原因，阻止梗死后心肌細(xì)胞凋亡可以減少心室重構(gòu)，改善心功能[9]。心肌細(xì)胞凋亡或通過死亡受體途徑或通過線粒體途徑激活caspase家族，這些活化的caspase最終可將細(xì)胞內(nèi)的重要蛋白降解，引起細(xì)胞凋亡。Fas/FasL系統(tǒng)是體內(nèi)直接啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，其通過與Fas相關(guān)死亡區(qū)（Fasassociated death domain， FADD）蛋白的結(jié)合，激活FADD的死亡效應(yīng)區(qū)，并使其與caspase8結(jié)合，caspase8再激活其下游的caspase3，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Bcl2家族蛋白對(duì)于線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（permeability transition pore， PT孔）的開放和關(guān)閉起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。促凋亡蛋白Bax可介導(dǎo)PT孔的開放，而抗凋亡類蛋白如Bcl2等則可直接或間接阻斷PT孔開放來發(fā)揮其抗凋亡效應(yīng)。PT孔開放可導(dǎo)致線粒體中的凋亡因子釋放，激活caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。徐濤等[10]用腹主動(dòng)脈縮窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型，術(shù)后4周開始予芪藶強(qiáng)心膠囊灌胃給藥，連續(xù)給藥8周。與模型組比，芪藶強(qiáng)心組Bax、Fas、FasL mRNA及蛋白表達(dá)均顯著下降（P<0.01），Bcl2 mRNA及蛋白表達(dá)均顯著上升（P<0.01）。肖駿等[11]建立大鼠心肌梗死模型，經(jīng)芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)后，非梗死區(qū)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI）顯著降低，F(xiàn)as和caspase3蛋白表達(dá)顯著減少，黃嘌呤氧化酶（XO）活性顯著降低，清除活性氧活性顯著升高（P<0.01）。林銳波等[12]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強(qiáng)心膠囊能夠下調(diào)心力衰竭大鼠caspase3表達(dá)水平，使其心功能各項(xiàng)指標(biāo)均得到顯著改善。降低Fas、FasL基因的表達(dá)水平，抑制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。對(duì)于心肌梗死后心力衰竭而言，缺血心肌產(chǎn)生大量活性氧簇（ROS）可促進(jìn)氧化應(yīng)激敏感的凋亡基因（如Fas、p53）的表達(dá)，而芪藶強(qiáng)心能夠抑制XO的活性，抑制氧化應(yīng)激，減少ROS的生成，抑制氧化應(yīng)激敏感的Fas基因和caspase3的表達(dá)，發(fā)揮其抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。調(diào)節(jié)Bcl2和Bax平衡，通過線粒體途徑來發(fā)揮其抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，延緩心力衰竭的發(fā)展。

3改善心肌能量代謝

心力衰竭的各個(gè)時(shí)期，均有心肌能量代謝的損害。心室重構(gòu)使單位重量的心肌毛細(xì)血管數(shù)目減少，氧的彌散間距增大，導(dǎo)致心肌缺氧;此外，衰竭心肌線粒體結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，氧化呼吸功能減退，ATP酶的活性降低20%～30%，酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致心肌能量產(chǎn)生及能量?jī)?chǔ)備均減少，心肌收縮力減弱。近年來，人們?cè)絹碓街匾曅募〖?xì)胞能量代謝在心衰的發(fā)生、發(fā)展中的作用，調(diào)節(jié)心肌能量代謝有望成為治療心衰的一種新策略[13]。Zhang 等[14]對(duì)大鼠行升主動(dòng)脈縮窄手術(shù)（TAC）建立心衰模型，并予芪藶強(qiáng)心進(jìn)行干預(yù)。芪藶強(qiáng)心可顯著改善心肌細(xì)胞線粒體跨膜電位（mitochondrial transmembrane potential， MMP）的衰減和線粒體呼吸控制率（respiratory control ratio， RCR），保護(hù)線粒體功能，阻斷了細(xì)胞凋亡。予心肌組織AMPK、PGC1α、GLUT4的表達(dá)均顯著提高。AMPK為AMP激活的蛋白激酶，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)ATP減少時(shí)，AMPK一方面通過抑制糖原、脂肪和膽固醇的合成，減少ATP 的利用;另一方面，通過促進(jìn)脂肪酸氧化、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等，增加ATP的產(chǎn)生，因此被認(rèn)為是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝的開關(guān)[16]。PGC1α為過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）的共化合物，有效地誘導(dǎo)參與能量穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)，在調(diào)節(jié)正常心肌細(xì)胞線粒體聚集、耗氧量、呼吸效率和脂肪酸氧化中起關(guān)鍵作用[16]。GLUT4快速移位到細(xì)胞器膜，可增加葡萄糖的攝取，而葡萄糖攝取量的增高則可較好代償缺血心肌能量平衡的需要，對(duì)缺血心肌具有一定的保護(hù)作用[17]?？梢娷嗡瀼?qiáng)心膠囊通過多方面改善衰竭心肌的能量代謝和能量貯備，延緩了心力衰竭的發(fā)展。

心肌收縮的機(jī)械做功主要是由脂肪酸和葡萄糖氧化代謝轉(zhuǎn)換成ATP所支持的，為心臟的收縮和舒張等耗能過程提供能量。衰竭心肌在缺血缺氧的情況下，心肌能量代謝障礙，ATP產(chǎn)生及利用發(fā)生紊亂。采用高效液相色譜法進(jìn)行心肌中ATP含量的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著增加心肌組織中ATP、ADP的含量，提高能量負(fù)荷[EC=（ATP+0.5×ADP）/（ATP+ADP+AMP）]，改善ATP的生成和利用狀態(tài)[14，18]。芪藶強(qiáng)心膠囊在增強(qiáng)心功能的同時(shí)，對(duì)心肌能量代謝障礙的干預(yù)作用也十分明顯，可作為心力衰竭的一種綜合治療模式。

4調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子

目前的研究已證實(shí)在心力衰竭的進(jìn)程中，多種細(xì)胞因子和神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的復(fù)雜作用決定了最終的疾病轉(zhuǎn)歸。其中研究較多炎性細(xì)胞因子包括TNFα、IL6、IL18、脂聯(lián)素等。TNFα可應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力快速地暫時(shí)性上調(diào)，發(fā)揮其保護(hù)局部組織穩(wěn)態(tài)的作用;而當(dāng)其濃度處于更高水平時(shí)，則可對(duì)心肌結(jié)構(gòu)和功能具有毒害作用，增加RAS系統(tǒng)活性，誘導(dǎo)MMP激活引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)成分降解增多，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心臟重構(gòu)[1921]。IL6相關(guān)細(xì)胞因子能改善還是惡化心血管性能的問題目前尚有爭(zhēng)議。IL18已被證實(shí)可促進(jìn)心臟重構(gòu)、加劇心肌炎癥、誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡而影響心力衰竭進(jìn)程[22，23]。Xiao等[24]結(jié)扎大鼠左前降支建立急性心肌梗死模型，并予芪藶強(qiáng)心進(jìn)行干預(yù)。心肌梗死后大鼠左室功能明顯減低，心肌細(xì)胞分泌的炎癥因子TNFα/IL10比值顯著升高;治療后，心肌梗死大鼠心功能明顯改善，心肌細(xì)胞表達(dá)TNFα顯著減少，lL10表達(dá)顯著增加。IL10主要抑制T細(xì)脆產(chǎn)生的IFNγ及TNFα，進(jìn)而抑制中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤、游走、增殖及活化，在免疫反應(yīng)中起抗炎作用。心肌梗死后，當(dāng)促炎因子高于抗炎因子時(shí)，可導(dǎo)致心肌壞死、心室重塑、心功能下降;減少心肌細(xì)胞促炎因子和增加抗炎因子的免疫調(diào)節(jié)作用可能是中藥芪藶強(qiáng)心膠囊改善心肌梗死后大鼠心功能的免疫藥理機(jī)制之一。如前所述，心力衰竭的進(jìn)程受多種炎性細(xì)胞因子的共同影響，芪藶強(qiáng)心膠囊是否還可能通過調(diào)節(jié)其他炎性因子延緩心衰的發(fā)展，仍值得進(jìn)一步研究。

5結(jié)語

中藥復(fù)方芪藶強(qiáng)心膠囊除具有傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管作用外，還通過抑制心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子等多途徑抑制心臟重構(gòu)，延緩了心力衰竭的發(fā)展，體現(xiàn)了中醫(yī)通絡(luò)藥物治療心肌梗死后心力衰竭的理論依據(jù)。其中RAS系統(tǒng)的激活與心肌重塑的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，現(xiàn)有的研究已充分證實(shí)了芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)RAS的抑制作用。當(dāng)然，芪藶強(qiáng)心膠囊是一中藥復(fù)方制劑，其治療作用還可能存在更多的靶點(diǎn)與機(jī)制，需要廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]高建步， 李玉東， 楊守忠.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性充血性心力衰竭[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2011，17（7）： 233234.

[2]Li X， Zhang J， Huang J，et al.A multicenter， randomized， doubleblind， parallelgroup， placebocontrolled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol， 2013， 62（12）：10651072.

[3]Zou Y， Lin L， Ye Y， et al.Qiliqiangxin inhibits the development of cardiac hypertrophy， remodeling， and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice[J].J Cardiovasc Pharmacol， 2012， 59（3）：268280.

[4]Liu W， Chen J， Xu T， et al.Qiliqiangxin improves cardiac function in spontaneously hypertensive rats through the inhibition of cardiac chymase[J].Am J Hypertens， 2012， 25（2）：250260.

[5]Fan D， Takawale A， Lee J， et al.Cardiac fibroblasts， fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease[J].Fibrogenesis Tissue Repair， 2012， 5（1）：15.

[6]李婭， 宋優(yōu)， 程翔， 等.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)大鼠心肌梗死后心肌重構(gòu)及心功能的影響[J].中國分子心臟病學(xué)雜志， 2007， 7（4）： 201204.

[7]徐濤，李方江，陳立鋒，等.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心力衰竭大鼠心室重構(gòu)的作用及機(jī)制研究[J].山東醫(yī)藥，2012，52（32）： 3840.

[8]魏聰，賈振華，吳以嶺，等.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)兔實(shí)驗(yàn)性慢性心力衰竭心室重構(gòu)的保護(hù)作用[J].疑難病雜志， 2007，6（3）： 144147.

[9]Shah AM，Mann DL.In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure： Recent advances in basic science[J].Lancet， 2011， 378（9792）： 704712.

[10]徐濤， 郭麗峰， 陳立鋒， 等.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中藥新藥與臨床藥理， 2010， 21（4）： 366369.

[11]肖駿， 馬渝， 鄧松柏， 等.芪藶強(qiáng)心對(duì)心肌梗死后大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].中國病理生理雜志， 2012， 28（6）： 10451050.

[12]林銳波， 朱劍， 榮王， 等.芪藶強(qiáng)心膠囊治療慢性心力衰竭大鼠的實(shí)驗(yàn)研究[J].醫(yī)學(xué)研究雜志， 2010， 39（4）： 6266.

[13]Taegtmeyer H.Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure[J].Circulation，

2004，110（8）：894896.

[14]Zhang J， Wei C， Wang H， et al.Protective effect of qiliqiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats[J].Evid Based Complement Alternat Med， 2013， ?378298.

[15]Horman S， Beauloye C， Vanoverschelde JL， et al.AMPactivated protein kinase in the control of cardiac metabolism and remodeling[J].Curr Heart Fail Rep， 2012， 9（3）：164173.

[16]Finck BN， Kelly DP.PGC1 coactivators： inducible regulators of energy metabolism in health and disease[J].J Clin Invest， 2006， 116（3）：615622.

[17]Montessuit C， Lerch R.Regulation and dysregulation of glucose transport in cardiomyocytes [J].Biochim Biophys Acta， 2013， 1833（4）：848856.

[18]于春泉，李欣桐，史芳，等.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心氣虛型慢性心力衰竭大鼠心肌腺苷酸含量的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志， 2012，18（3）：174177.

[19]Sun M， Chen M， Dawood F， et al.Tumor necrosis factoralpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state[J].Circulation， 2007， 115（11）： 13981407.

[20]Sivasubramanian N， Coker ML， Kurrelmeyer KM， et al.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor[J].Circulation， 2001， 104（7）：826831.

[21]Haudek SB， Taffet GE， Schneider MD， et al.TNF provokes cardiomyocyte apoptosis and cardiac remodeling through activation of multiple cell death pathways[J].J Clin Invest， 2007， 117（9）：26922701.

[22]Yu Q， Vazquez R， Khojeini EV， et al.IL18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2009，297（1）： H76H85.

[23]Platis A， Yu Q， Moore D， et al.The effect of daily administration of IL18 on cardiac structure and function[J].Perfusion， 2008， 23（4）： 237242.

[24]Xiao H， Song Y， Li Y， et al.Qiliqiangxin regulates the balance between tumor necrosis factoralpha and interleukin10 and improves cardiac function in rats with myocardial infarction[J].Cell Immunol， 2009， 260（1）：5155.

（收稿日期：20141205）

（本文編輯王雅潔）