李國平，龔高全，王建華，顏志平，陳頤，程潔敏，劉凌曉，王小林

·腫瘤介入Tumor intervention·

不可切除的胰腺癌TAI/TACE治療后回顧性生存分析

李國平，龔高全，王建華，顏志平，陳頤，程潔敏，劉凌曉，王小林

目的通過對不可切除的胰腺癌患者159例經(jīng)TAI/TACE治療后的回顧性生存分析，評估影響胰腺癌介入治療后生存期的因素。方法收集并分析159例胰腺癌患者的TAI/TACE治療病史資料，并對影響胰腺癌患者TAI/TACE治療后生存期的因素和治療模式進(jìn)行單因素及COX模型多因素分析。結(jié)果159例患者總隨訪中位生存期（mST）為10.32個月，總的介入治療后mST為8.11個月，總1年累積生存率27.0%，2年累積生存率11.0%，3年累積生存率2.0%，5年累積生存率為0.6%。根據(jù)臨床反應(yīng)率（CBR）評估判定介入治療后能緩解癥狀的介入次數(shù)平均值為2.6次。單因素分析顯示影響胰腺癌介入治療后MST的主要因素有：初次介入治療前CA19-9值，及其術(shù)后變化，初次介入前KPS評分，初次介入前癥狀，介入治療前肝功能分級，介入治療前有無手術(shù)史，介入治療次數(shù)。而年齡，性別，初次介入前血紅蛋白值，腫瘤分期（Ⅱ～Ⅲ期與Ⅳ期），初次介入時CEA的值，初次介入前后CEA的變化，治療藥物（是否含吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑），治療方案（TAI/TACE），術(shù)前是否存在糖尿病，腫瘤部位（是否為胰頭部），病理是否為導(dǎo)管腺癌，均顯示差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析顯示對介入治療后生存期有影響的獨立因素是：開始介入治療時肝功能分級，初治時KPS評分，有無原發(fā)灶手術(shù)切除史。結(jié)論TAI/TACE對于胰腺癌患者在改善患者癥狀和延長中位生存期方面有一定的治療作用，介入治療后生存期與患者的體力狀態(tài)，存在癥狀和有無早期手術(shù)治療有關(guān)。

胰腺癌；介入治療；中位生存期；生存分析

【Abstract】ObjectiveTo investigate the factors that may influence survival time in patients with inoperable pancreatic carcinomas who have received transarterial infusion chemotherapy（TAI）and transarterial chemoembolization（TACE）treatment through a retrospective survival analysis.MethodsA total of 159 patients with inoperable pancreatic carcinomas who had received TAI and TACE were enrolled in this study.The clinical data were retrospectively analyzed.By using univariate and Cox model multivariate statistical analysis method the factors influencing survival time and the therapeutic scheme were analyzed. ResultsThe total following-up median survival time（MST）of 159 patients was 10.32 months，and the total post-interventional-therapy MST was 8.11 months.The one-year，2-year，3-year，and 5-year cumulative survival rates were 27.0%，11.0%，2.0%and 0.6%respectively.The average times of interventional procedure which could alleviate clinical symptoms，judged by clinical benefit rate（CBR），were 2.6 times.Univariate analysis showed that the important factors that affected the post-interventional-therapy MST included bloodCA199 value before initial treatment，blood CA199 change after the first treatment，preoperative KPS scores，preoperative clinical symptoms，preoperative liver function grading，the presence or absence of operation history and the times of interventional procedure.No statistically significant differences in median survival time existed between different age，sex，preoperative serum hemoglobin levels，tumor stages（stageⅡ-Ⅲvs.stageⅣ），CEA values，medication（gemcitabine plus oxaliplatin），therapeutic schemes，pre-existing diabetes mellitus，tumor sites（pancreatic head or other part）and pathologic types（ductal adenocarcinoma or other type）.Multivariate analysis indicated that the independent factors related to survival time included preoperative KPS scores，liver function grading and operation history of the primary lesion.ConclusionTAI together with TACE carries certain therapeutic effects in improving clinical symptoms and in prolonging median survival time.The post-interventional-therapy survival time is related to the patient's physical condition，clinical symptoms and early surgical treatment.（J Intervent Radiol，2015，24：118-123）

【Key words】pancreatic carcinoma；interventional therapy；median survival time；survival analysis

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后極差，病死率高，術(shù)后5年生存率不足5%。胰腺癌死亡人數(shù)已占腫瘤死亡第4位，居消化道癌癥死因的第2位［1-2］。胰腺癌起病隱匿，通常診斷時只有20%患者有手術(shù)機會，即使是外科手術(shù)切除后的患者，其5年生存率也僅為1%～3%［3-5］。介入治療對于胰腺癌是一種可選而有效的治療方法，對提高患者生活質(zhì)量和延長生存期有一定的作用［6-8］。本研究通過回顧性分析胰腺癌患者資料，并對影響胰腺癌患者預(yù)后的因素和介入治療方式進(jìn)行單因素及多因素分析，以圖找出影響胰腺癌介入治療療效的因素，進(jìn)一步探索胰腺癌有效的治療方案。

1　材料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)及治療方法

選擇我科2002年1月1日—2012年6月30日開始介入治療的住院患者，隨訪至2012年12月31日止，包括期間所有符合要求并相對完整的病例資料患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)胰腺癌診療規(guī)范（中華人民共和國衛(wèi)生部，胰腺癌診療規(guī)范2011年版）。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：①有完整病例資料；②組織病理學(xué)（包括細(xì)胞學(xué)）或CT和（或）MRI檢查后診斷并分期的不可手術(shù)切除或手術(shù)切除后局部復(fù)發(fā)或肝轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者；③CA19-9＞37 u/ml，CEA正?；虍惓?，影像學(xué)有胰腺腫塊包繞或侵犯周圍組織或淋巴結(jié)腫大者；④在我科接受1次或以上介入治療，包括TAI、TACE。

根據(jù)患者的病情選擇不同介入治療方式：病灶位于胰腺部位，無肝轉(zhuǎn)移者，選擇行TAI術(shù)；存在肝轉(zhuǎn)移者，根據(jù)肝功能情況和KPS評分，選擇行TAI或TACE治療。均采用改良Seldinger法行右側(cè)股動脈穿刺，用4～5 F RH導(dǎo)管插入至腹腔動脈及腸系膜上動脈造影。明確腫瘤血管后，體尾部腫瘤同時行脾動脈造影，并觀察腫瘤供血情況。選擇包含腫瘤血供的動脈主干內(nèi)留置導(dǎo)管并行灌注，胰頭癌的靶血管選擇胃十二指腸動脈或腸系膜上動脈，胰體尾癌則選擇腹腔動脈或脾動脈，有時一次治療需多支供血動脈灌注，能明確腫瘤供血血管者，選用3 F微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤血管內(nèi)灌注化療。用藥方案：吉西他濱1 g/m2，奧沙利鉑100 mg/m2。或選用順鉑60～80 mg或卡鉑200～400 mg；5-氟尿嘧啶（5-FU）或氟脲苷（FUDR）750 mg～1.0 g。有肝轉(zhuǎn)移患者，則根據(jù)血管造影情況，選用吡柔比星（THP）或表柔比星（EADM）40～60 mg混和超液化碘化油5～10 ml制成混懸液，將導(dǎo)管超選擇插入至肝動脈腫瘤供血分支注入。介入治療間隔時間為28～45 d。術(shù)前有梗阻性黃疸患者，則先行經(jīng)皮穿肝膽道引流（PTBD）術(shù)，待肝功能恢復(fù)至可行TACE或TAI條件，再行TACE或TAI治療。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①全身情況差，Karnofsky（KPF）評分法低于50分或肝功能分級為Child-Pugh C級而不能耐受介入治療者；②已行全身化療多次，放療1個療程以上者；③除肝轉(zhuǎn)移外，還有全身其他重要器官（腎，肺，腦，心包）轉(zhuǎn)移者。

1.3觀察指標(biāo)

包括收集入組胰腺癌患者年齡，性別，病理分型，腫瘤分期，腫瘤指標(biāo)及變化，初始癥狀及治療初KPS評分，肝功能分級，腫瘤部位，介入治療方案，用藥方案，治療后癥狀緩解的介入次數(shù)，總介入治療次數(shù)，患者隨訪期和介入治療后生存期。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析方法

對隨訪患者資料進(jìn)行生存分析，采用Kaplan-Meier方法計算生存率，得出生存率曲線圖，用Logrank法行差異顯著性檢驗，比較各個影響因素與生存時間和生存率的關(guān)系；并建立COX回歸模型，自變量篩選采用最大似然估計的向前逐步回歸法（Forward：LR）進(jìn)行多因素分析；采用SPSS17軟件進(jìn)行分析，設(shè)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

共收集符合入選條件的患者159例，男108例，女51例，平均年齡為69歲（36～81歲）。有穿刺活檢病理資料者，分為導(dǎo)管腺癌和其他種類惡性腫瘤，其中導(dǎo)管腺癌16例，其他種類惡性腫瘤包括腺癌，黏液腺癌，未分化癌，共17例。發(fā)病時肝功能分級Child-Pugh A級114例，B級45例。胰腺癌TNM分期Ⅱ期8例，Ⅲ期19例，Ⅳ期132例，其中糖尿病患者50例，占31.4%。

2.2治療情況

所有患者均接受了介入治療，159例患者共行507次介入治療，其中僅行1次治療者40例，2、3次者106例，4次及以上者53例。選擇行TAI治療者50例，TACE治療者109例。

2.3預(yù)后情況

159例患者至隨訪期結(jié)束，18例患者生存，死亡141例，總1年累積生存率27.0%，2年累積生存率11.0%，3年累積生存率2.0%，5年累積生存率為0.6%，總的隨訪中位生存期（mST，median survival time）為10.32個月，總的介入治療后MST為8.11個月?；颊呱媲€見圖1。

圖1159　例胰腺癌患者介入治療后生存曲線

2.4影響介入治療后中位生存期的相關(guān)危險因素分析

2.4.1單因素分析如表1所示，全組159例胰腺癌患者單因素分析顯示影響胰腺癌介入治療后MST的主要因素有：初次診斷時CA19-9值，及其術(shù)后的變化，初次介入前KPS評分，初次介入前癥狀，介入治療前肝功能分級，介入治療前有無手術(shù)史，介入治療次數(shù)。

年齡，性別，介入前血紅蛋白值，腫瘤分期（Ⅱ～Ⅲ期與Ⅳ期），初次介入時CEA的值，初次介入前后CEA的變化，治療藥物（是否含吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑），治療方案（TAI和TACE），術(shù)前是否存在糖尿病，腫瘤部位（是否為胰頭部），病理是否為導(dǎo)管腺癌，均顯示差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2全組159例胰腺癌患者COX模型多因素分析全組159例胰腺癌患者COX回歸多因素分析顯示對介入治療后生存期有影響的因素是：開始介入治療時肝功能分級，初治時KPS評分，有無原發(fā)灶手術(shù)切除史。根據(jù)數(shù)值設(shè)定，所得B數(shù)值表明，初治時KPS評分高，生存時間長；有手術(shù)切除史者，生存時間長；開始介入治療時肝功能分級為Child B級時，生存期較短。見表2。

3　討論

經(jīng)動脈的介入治療包括TAI和TACE，除非患者存在肝轉(zhuǎn)移或者有明確的胰腺腫瘤血管而選擇TACE外，大部分的胰腺癌原發(fā)部位的病灶采取TAI的治療方案［9-11］。經(jīng)導(dǎo)管動脈局部化療灌注較外周靜脈化療能明顯提高中晚期胰腺癌的1年生存率和臨床受益率［12］。本組159例不能手術(shù)切除的胰腺癌患者介入治療后mST為8.1個月。

胰腺癌是對化療藥有很高耐藥性的腫瘤，原因主要為胰腺癌瘤體包裹有致密纖維膜，化療藥滲入困難；另外胰腺癌常表達(dá)多藥耐藥基因產(chǎn)物，化療藥物可被多重耐藥機制清除［13］。由于胰腺的血供主要來自腹腔干的分支如肝總動脈、脾動脈和腸系膜上動脈，經(jīng)上述動脈灌注能覆蓋全部胰腺；局部灌注化療藥物大大提高了腫瘤組織局部的藥物濃度。同時經(jīng)腹腔動脈和腸系膜上動脈的化療藥可經(jīng)門靜脈二次再灌注可進(jìn)一步殺滅門脈系統(tǒng)和肝內(nèi)的轉(zhuǎn)移病灶。TAI在術(shù)后輔助治療中顯示了較好的療效，如Morak等［14］的Ⅲ期臨床研究中將TAI聯(lián)合放療作為胰腺癌術(shù)后輔助治療，結(jié)果顯示能延長患者mST，降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可能對總生存期有益。

單因素分析結(jié)果提示影響胰腺癌介入治療后生存期的主要因素有：初次診斷時CA19-9值，及其介入術(shù)后的變化，初次介入前KPS評分，初次介入前癥狀，介入治療前肝功能分級，介入治療前有無手術(shù)史，介入治療次數(shù)。此結(jié)果進(jìn)一步與我科前期胰腺癌肝轉(zhuǎn)移介入治療的結(jié)果相印證［15］。

表1159　例胰腺癌患者影響介入治療后中位生存期的危險因素單因素分析

雖然CA19-9的靈敏度和特異度對胰腺癌來說并不理想，但從單因素分析結(jié)果來看，在確診為胰腺癌的患者中，是可以反映胰腺癌惡性程度和治療效果從而判斷預(yù)后的一個重要指標(biāo)。CEA在部分患者中有升高，也有處于正常水平，經(jīng)介入治療后mST分析CEA不能單獨作為胰腺癌的診斷依據(jù)，對預(yù)后也無明確的指示作用。介入治療的效果與治療前患者的初始狀況有關(guān)，比如肝功能分級，初始癥狀的嚴(yán)重性，體力狀況。患者的疼痛癥狀是影響胰腺癌生存期的一個重要指標(biāo)。最近文獻(xiàn)也提示在晚期胰腺癌的化療中，除了CA19-9外，CRP，LDH和膽紅素等指標(biāo)也可以為判斷預(yù)后提供幫助［16］。

另一方面，本組數(shù)據(jù)顯示年齡，性別，治療前血紅蛋白值，腫瘤分期，治療藥物，治療方案，術(shù)前是否存在糖尿病，腫瘤原發(fā)部位，病理是否為導(dǎo)管腺癌，在本組患者中介入治療后生存時間顯示差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。

表2　全組159例胰腺癌患者介入治療后生存期COX模型多因素分析

從腫瘤分期和治療方案來看，在同樣行TAI治療的Ⅱ～Ⅲ期和Ⅳ期的患者中，兩組MST相差1.9個月，雖然總體差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，分期低者比期別高的組mST略長。行TACE治療的Ⅳ期89例患者介入治療后mST達(dá)到9.1個月，1年累積生存率19.%和2年累積生存率4.5%，相比常規(guī)化療的平均6個月mST有較大的延長。同樣是Ⅳ期行TAI組與行TACE組在mST上差異無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，TACE組比TAI組長1.4個月，2年生存率達(dá)4.5%。而TAI組2年生存率為0，顯示TACE組相比TAI組在mST和2年累積生存率方面有一定優(yōu)勢。

治療藥物方面，目前尚無統(tǒng)一規(guī)范的胰腺癌動脈灌注化療的方案，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑的動脈灌注方案有較多文獻(xiàn)報道。從本組患者分析中，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組相比非吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組mST上差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，說明吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合方案相比其他方案無明顯優(yōu)勢。當(dāng)然，這一結(jié)果并沒有否認(rèn)吉西他濱的抗腫瘤療效，也需要更嚴(yán)格的前瞻性研究來證明。

術(shù)前是否存在糖尿病的統(tǒng)計結(jié)果值得我們關(guān)注，本組159例患者中有糖尿病者50例，占31.4%。有糖尿病組和無糖尿病組在mST上分別為5.9和8.9個月，兩組相差3個月，1年生存率分別為11.2%和33.9%，雖然最終統(tǒng)計學(xué)無明顯差異（P=0.063），但相對于惡性腫瘤患者來說，相差3個月可以說是有一定的臨床意義。目前有不少文獻(xiàn)已經(jīng)證明糖尿病和胰腺癌有密切關(guān)系，并且相互影響預(yù)后［17-18］。

多因素分析顯示對發(fā)病后總生存期有影響的因素是：開始介入治療時肝功能分級，初治時KPS評分，有無原發(fā)灶手術(shù)切除史。與單因素分析結(jié)果吻合，均提示介入治療前患者的肝功能狀況，體力狀況與患者生存期有直接關(guān)系。另外，在單因素分析中有病理結(jié)果的患者，不管是導(dǎo)管腺癌還是非導(dǎo)管腺癌，其mST均超過了10個月，1年生存率和2年生存率均較高，由于這些患者大部分是經(jīng)過手術(shù)獲得了病理，也得到了原發(fā)灶的切除，大部分可手術(shù)切除的患者在發(fā)現(xiàn)時一方面可能是期別較早，或者腫瘤惡性程度較低，另外這部分患者的肝功能狀況和體力狀況都相對較好，生存期相比未接受手術(shù)的患者明顯延長。這也說明如果腫瘤能夠得到早期診斷并早期治療，能夠明顯提高療效和延長生存時間。

本組中由于每個分析結(jié)果都會受到其他多個因素的影響，相互抵消而可能顯示不出差異性；另一方面資料來源于回顧性材料，患者的選擇和數(shù)據(jù)收集過程中不可避免地存在偏差。因此我們需要嚴(yán)格患者的選擇和入組標(biāo)準(zhǔn)，需要尋找更有效的化療藥物組合，并對胰腺癌的介入治療方案規(guī)范化的前瞻性研究。

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Retrospective survival analysis of patients with unresectable pancreatic carcinomas after receiving transarterial infusion chemotherapy and transarterial chemoembolization treatment

LI Guo-ping，GONG Gao-quan，WANG Jian-hua，YAN Zhi-ping，CHEN Yi，CHENG Jie-min，LIU Ling-xiao，WANG Xiao-lin.Department of Interventional Therapy，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China

WANG Xiao-lin，E-mail：wang.xiaolin@zs-hospital.sh.cn

R735.8

A

1008-794X（2015）-02-0118-06

2014-04-22）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.02.007

上海市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)項目（SHDC12010120）

200032復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科

王小林E-mail：wang.xiaolin@zs-hospital.sh.cn