楊凱，程英升，楊繼金，江旭，郭冀湘

肝臟原發(fā)性神經內分泌癌伴肝內多發(fā)轉移1例并文獻復習

楊凱，程英升，楊繼金，江旭，郭冀湘

本文報道1例肝臟原發(fā)性神經內分泌癌伴肝內多發(fā)轉移?；颊邽?1歲女性，2010年體檢B超發(fā)現(xiàn)肝內多發(fā)占位，考慮血管瘤，隨后定期隨訪；2013年8月B超發(fā)現(xiàn)肝內病灶明顯增大，及MRI檢查考慮肝內多發(fā)血管瘤；CT及MRI圖像特點為：富血管腫瘤，邊緣清楚，增強后表現(xiàn)為“快進慢出”強化方式，MRI圖像表現(xiàn)為多結節(jié)灶。穿刺活檢病理及免疫組化診斷：傾向于轉移性神經內分泌腫瘤；全身檢查未見原發(fā)灶，我們考慮為肝臟原發(fā)性神經內分泌癌伴肝內轉移。TACE治療：奧沙利鉑100 mg+明膠海綿顆粒（300～500 μm）1瓶+碘油10 ml，留置導管微泵灌注奧沙利鉑100 mg（99 mg/h）。該病臨床極為少見；我們復習文獻，對該病的發(fā)病特點、鑒別診斷、治療方法、預后判斷作初步探討。

肝臟；原發(fā)腫瘤；神經內分泌癌；轉移；TACE

神經內分泌腫瘤也稱類癌或嗜銀細胞瘤，其發(fā)病率為1.5/10萬。該腫瘤好發(fā)于胃腸道，肝臟原發(fā)性神經內分泌癌極為少見［1］?，F(xiàn)報道1例，并結合文獻復習對該病的發(fā)病特點、鑒別診斷、治療方法、預后判斷等作初步討論。

1　臨床資料

患者，女，40歲。2010年12月4日體檢B超示：肝右葉多發(fā)實性占位（較大者位于右葉約2.2 cm× 2.0 cm×1.7 cm以下，均位于右葉），考慮血管瘤；2012年1月10日復查B超示：肝內多發(fā)實性占位（較大者約2.8 cm×2.5 cm×2.1 cm），仍考慮血管瘤；2013年4月自覺右季肋部隱痛不適，以“胃病”治療，癥狀稍有緩解；2013年8月25日復查B超示：肝內多發(fā)實性占位（較大者位于右葉約8.2 cm× 7.4 cm×6.0 cm），考慮血管瘤；9月2日肝臟MDCT及MRI增強示：肝臟體積增大，肝內多發(fā)占位（較大者約6.5 cm×5.1 cm），肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結，腹膜后多發(fā)小淋巴結。同年9月12日以“肝血管瘤”入院治療，肝腎功能、血常規(guī)正常；乙型肝炎病毒標志：表面抗原、e抗原均為陰性，表面抗體、e抗體、核心抗體均為陽性；CEA 1.21 ng/ml，CA19-9 42.5 u/ml，AFP 11.04 ng/ml；9月12日行CT引導下肝占位穿刺活檢術（16 G活檢針于右葉最大腫塊穿刺3次，取出3條長約5 mm的條狀肉樣組織送檢），活檢病理及免疫組化示：血管源性腫瘤，傾向于海綿狀血管瘤；遂行肝TACE治療（平陽霉素16 mg+碘化油17 ml）。12月21日再次入院，CEA 1.40 ng/ml，CA19-9 63.97 u/ml，AFP 9.53 ng/ml，CA724 0.78 u/ml，NSE（烯醇化酶）21.55 μg/L；肝臟MRI增強示：肝內多發(fā)占位（最大者6.6 cm×5.1 cm），胰尾、脾門腫大淋巴結，考慮轉移可能；仔細閱片并比較2次肝MRI檢查，發(fā)現(xiàn)此次肝內病灶較前增多，無明顯增大，跟普通血管瘤介入治療后不符，遂于9月23日再次在B超引導下行肝內病灶穿刺活檢（16 G活檢針于右葉最大腫塊穿刺兩次，取出2條長約5 mm的條狀魚肉樣組織送檢），活檢病理及免疫組化示：CAM5.2（+），VI（-），CgA（-），PDX1（+），CK8（+），CD34（-），Syn（+），β-Tub（+），HPC（-），CD31（-），CD56（+），INHa（-），AFP（-），P53（-），β-CAT（漿+），Muc-1（±），PEG10（±），Ki-67（5%），S-100（-）；傾向于轉移性神經內分泌腫瘤。PET-CT及其他相關檢查、隨訪期（10個月）影像學檢查均未見其他部位病變，考慮為肝臟原發(fā)性神經內分泌癌肝內轉移。TACE治療方案：奧沙利鉑100 mg+明膠海綿顆粒（300～500 μm）1瓶+碘油10 ml，留置導管微泵灌注奧沙利鉑100 mg（99 mg/h）。

圖1　肝臟CT圖像

2　討論并文獻復習

在機體經典的內分泌腺體之外，肺、胃、腸及胰腺等還廣泛散在地分布著許多具有內分泌功能的細胞，這些神經內分泌細胞起源的腫瘤即神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）［1］。神經內分泌腫瘤一般分為兩類：即類癌和神經內分泌癌。類癌預后相對較好，瘤細胞大小較一致，無明顯異型性；神經內分泌癌呈高度惡性，核分裂象增多，核多形性明顯［2］。神經內分泌癌好發(fā)于消化道、胰腺、支氣管等部位，原發(fā)于肝臟的神經內分泌癌極為少見；1994—2010年國內僅報道肝原發(fā)性神經內分泌癌47例，患者年齡為15～84歲，平均51歲，男∶女為0.96（23/24），發(fā)病情況與國外報道相似［3］。由于肝神經內分泌癌發(fā)病率低，臨床缺乏典型癥狀，易漏診、誤診，且惡性程度高，多在早期即發(fā)生肝內轉移或區(qū)域淋巴結轉移，因此預后較差，早期診斷、治療，有利于延長患者的生存期。

2.1發(fā)病特點

傳統(tǒng)觀點認為，肝神經內分泌癌起源于異位的胰腺組織或肝內的腎上腺組織。然而研究表明，本病由肝內膽管的神經內分泌細胞增殖形成的可能性更大［2］。肝神經內分泌癌常位于肝右葉，可呈單發(fā)或多發(fā)病灶，通常無肝硬化。臨床癥狀無特異性，早期因腫瘤小，可無任何癥狀和體征，當腫瘤長大到一定程度，可在右上腹捫及腫塊，或出現(xiàn)上腹部不適、食欲不振、乏力、腹脹、消瘦等癥狀。絕大多數患者不出現(xiàn)神經內分泌激素異常增多的臨床表現(xiàn)，可能與神經內分泌激素量不足或質量缺陷，不能激活靶器官而發(fā)揮生物學作用有關［4］。組織學特征上，癌細胞較小，呈多邊形或立方形，排列成腺管狀或片狀、巢狀，核分裂象增多，核多形性明顯，伴有出血和壞死。電鏡下可見胞質內具有特殊的神經內分泌顆粒，顆粒為圓形或卵圓形，有膜包繞，大小不一［5］。免疫組化標記方面，CgA（嗜鉻素A）和Syn（突觸素）是診斷神經內分泌癌的特異性標志物。影像學檢查對本病的診斷缺乏特異性，CT表現(xiàn)多為肝臟內不均勻低密度塊影，內常有壞死液化區(qū)，腫瘤廣泛出血壞死時則形成巨大囊實性腫塊；動態(tài)增強掃描早期腫瘤為不均勻增強，晚期腫瘤逐步轉變?yōu)榈让芏燃暗兔芏?，腫瘤強化方式類似于肝血管瘤，往往與血管瘤難以鑒別［6］。MRI上，T1WI表現(xiàn)為邊界清楚的不均勻低信號，T2WI表現(xiàn)為等高信號，中心可見不規(guī)則高信號區(qū)，彌散加權成像（DWI）呈不均勻高信號，動態(tài)增強表現(xiàn)為病灶邊緣厚壁強化及結節(jié)狀強化，較大病灶中心可見低信號無強化區(qū)。

圖2　肝臟MR圖像

圖3　活檢病理和免疫組化圖像

2.2鑒別診斷

本病為富血供腫瘤，需與原發(fā)性肝癌、肝血管瘤相鑒別。

2.2.1原發(fā)性肝細胞癌（HCC）HCC多有肝炎及肝硬化病史，常伴有脾腫大及門靜脈增寬，甲胎蛋白（AFP）升高；組織病理學上細胞多呈梁狀排列，有血竇，缺乏間質。CT及MRI動態(tài)增強為“快進快出”方式，門脈期成相對低密度或信號。與HCC不同的是，肝神經內分泌癌很少伴有肝炎和肝硬化病史，甲胎蛋白亦無特異性的升高，CT及MRI動態(tài)增強為“快進慢出”方式，且動脈期強化程度與血管瘤相仿、明顯高于HCC，門脈期成等高密度或信號，病理組織學及免疫組化檢查可助鑒別。

2.2.2肝血管瘤多為單發(fā)，可發(fā)生在肝臟內的各個部位，CT平掃表現(xiàn)為低密度占位，增強后早期可見病灶周邊結節(jié)樣強化，門脈期強化范圍逐漸增大向中央延伸，延遲期呈向心性強化。MRI檢查對肝血管瘤的診斷特異性較高，在T1WI上，呈均勻低信號，邊緣清楚；常規(guī)T2WI表現(xiàn)為特征性的“燈泡征”樣高信號，增強后強化方式為“快進慢出”［7］。肝神經內分泌癌多發(fā)生在肝右葉，CT檢查顯示為低密度病灶，較大病灶中央可見壞死囊變區(qū)，小病灶呈均勻低密度，增強后實質部分持續(xù)強化，較大病灶中央壞死出血區(qū)無強化，小病灶為均勻強化；MRI檢查，在T1WI上，呈均勻低信號，邊緣清楚；常規(guī)T2WI表現(xiàn)高信號，類似于“燈泡征”，增強后實質部分明顯強化，大病灶內中央可見不規(guī)則的無強化區(qū)，小病灶均勻強化，門脈期及延遲期為等或略高信號；CT及MRI表現(xiàn)與血管瘤難以鑒別。最終需借助病理學和免疫組化檢查加以鑒別。

2.3治療方法

2.3.1手術本病主要采用肝葉切除術治療。即使腫瘤已經發(fā)生轉移，也應盡可能通過手術切除原發(fā)灶、轉移灶以及淋巴結清掃，以降低腫瘤負荷，提高患者的存活率。

2.3.2TACE對不能切除的肝神經內分泌癌，TACE有一定的療效?；熕幬锍Ｓ庙樸K、絲裂霉素、阿霉素、氟尿嘧啶、奧沙利鉑等。間隔4～6周進行1次，反復多次效果更好［4］。

2.3.3全身化療不能手術切除或不宜進行TACE患者，可選擇全身化療。常用化療藥物有：氟尿嘧啶、順鉑、達卡巴嗪、多柔比星、鏈佐星（streptozocin）、環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等。單藥化療有效率不足30%［8］，聯(lián)合化療可提高神經內分泌癌療效。Moertel等［9］報道以順鉑聯(lián)合依托泊苷治療低分化的轉移性神經內分泌腫瘤有較高的應答率。Kouvaraki等［10］報道以氟尿嘧啶、多柔比星和鏈佐星聯(lián)合治療胰神經內分泌癌有效率可達39%。

2.3.4生物反應調節(jié)劑治療生長抑素類似物（如奧曲肽）通過與神經內分泌癌細胞表面的生長抑素受體（SSTR）結合，抑制多肽的釋放，可顯著改善神經內分泌癌臨床癥狀，但其抑制腫瘤生長的作用仍存在較大爭議。有研究指出，干擾素和生長抑素類似物聯(lián)合治療神經內分泌腫瘤有協(xié)同相加作用［11］。

2.3.5分子靶向治療神經內分泌癌是血管豐富的實體瘤，腫瘤細胞表面表達VEGF和VEGFR［12］。研究表明，神經內分泌腫瘤患者血液中VEGF水平增高提示病情進展［13］。因此，VEGF介導的血管生成在神經內分泌腫瘤的復發(fā)轉移過程中扮演重要角色。目前單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑對神經內分泌癌的治療研究正逐漸成為熱點。2005年美國ASCO會議發(fā)布一項貝伐單抗（bevacizumab）與干擾素隨機對照治療類癌的Ⅱ期臨床試驗，結果顯示治療18周后，44例轉移性或未手術的類癌患者中，貝伐單抗組無進展生存率為95%，而干擾素組為68%［14］。在H Lee Moffitt癌癥研究中心，以貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、多柔比星和鏈佐星等化療藥治療神經內分泌腫瘤的Ⅱ期臨床試驗正在進行中［15］。國外許多研究機構正在以其他血管生成抑制劑如sorafenib、sunitinib、vatalanib等治療本病進行多中心隨機對照研究［12-15］，有可能會使血管生成抑制劑成為本病的標準治療方案。

2.4預后判斷

關于原發(fā)性肝神經內分泌癌的生存率和生存期，國內外均未見相關報道。其預后取決于病理類型、腫瘤大小、有無轉移及治療方式等多種因素。一般認為其預后較差，但比其他原發(fā)性肝癌要好［16-17］。

本例患者為肝內多發(fā)大病灶，其第1次穿刺活檢病理及免疫組化診斷為“血管源性腫瘤，傾向海綿狀血管瘤”，第2次穿刺活檢病理及免疫組化診斷為“轉移性神經內分泌瘤”，結合CT、MRI、PETCT、DSA影像學檢查結果、腫瘤指標及隨訪10個月未見其他臟器病變，我們考慮為肝臟原發(fā)肝神經內分泌癌肝內轉移。提高本病的早期診斷率，是獲取良好療效的關鍵。結合本病例的診治經過，我們體會如下：①無肝炎、肝硬化病史的肝占位，特別是CT及MRI檢查，動態(tài)增強強化方式為“快進慢出”，MRI常規(guī)T2加權像表現(xiàn)高信號，類似于“燈泡征”，門脈期及延遲期為等或略高信號；應考慮本病的可能；②在病理診斷基礎上，免疫組化檢查CgA、Syn對確診本病有重要意義；③應做全面檢查及密切隨訪，以除外肝外原發(fā)病灶。本例患者體檢發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)占位，一直以肝多發(fā)血管瘤隨訪，隨訪過程中病灶突然增大，經過2次穿刺活檢得到與患者影像學、肝TACE治療中、治療后表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)相吻合的確切的病理結果。隨訪期內（10個月）該患者共行6次術中奧沙利鉑100 mg灌注及術后奧沙利鉑100 mg微泵灌注（99 mg/h）治療，目前病灶處于穩(wěn)定期，說明奧沙利鉑對于肝臟神經內分泌癌有一定的治療效果。

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Primary hepatic neuroendocrine tumor accompanied with multiple hepatic metastases：report of onecase with literature review

YANG Kai，CHENG Ying-sheng，YANG Ji-jin，JIANG Xu，GUO Ji-xiang. Department of Interventional Radiology，Shanghai Sixth People's Hospital，Shanghai 201306，China

CHENG Ying-sheng，E-mail：chengyingsheng@hotmail.com

The authors report one case of primary hepatic neuroendocrine carcinoma associated with multiple liver metastases.A patient was a 41-year-old female.In 2010，B-ultrasound examination revealed that there were multiple space-occupying lesions in the liver，and hepatic hemangiomas was considered to be the diagnosis.Then，the patient was followed up regularly.In Aug.2013，B-ultrasound examination indicated that the hepatic lesions were significantly enlarged.Multi-detector CT scanning and MRI examination were performed，and still the diagnosis of multiple hepatic hemangiomas was suggested.On CT and MRI the lesion presented as a well-circumscribed hypervascular tumor with“fast-in and slow-out”enhancement pattern.On MRI，the lesion was characterized by multiple nodules.Needle biopsy was carried out，and the pathological and immunohistochemical diagnosis was metastatic neuroendocrine tumor.Systemic examination did not find the primary lesion.Therefore，primary hepatic neuroendocrine carcinoma associated with intra-hepatic metastases was diagnosed.The patient was treated with transcatheter arterial chemoembolization.The drugs used were 100 mg Oxaliplatin+one bottle of gelatin sponge particles（300-500 μm）+10 ml iodized oil，and micro-pump infusion of 100 mg oxaliplatin（99 mg/h）through catheter was also employed.Clinically，primary hepatic neuroendocrine carcinoma is extremely rare.In combination with the medical literatures，the authors attempt to make a preliminary discussion on the clinical characteristics，differential diagnosis，treatment and prognosis of primary hepatic neuroendocrine carcinoma.（J Intervent Radiol，2015，24：354-358）

liver；primary neoplasm；neuroendocrine tumor；metastasis；transcatheter arterial chemoembolization

R735.7

B

1008-794X（2015）-04-0354-05

2014-07-29）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.04.019

201306上海市第六人民醫(yī)院介入放射科（楊凱、程英升）；第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院介入治療科（楊繼金、江旭、郭冀湘）

程英升E-mail：chengyingsheng@hotmail.com