馬 為 丁文惠 楊 穎 張寶娓 丁燕生 霍 勇

作者單位：100034北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

1 臨床資料

患者女性，52歲，主因“間斷頭暈5個月，陣發(fā)性肢體活動障礙1個月”于2014年6月23日入院?；颊?個月前無明顯誘因突發(fā)頭暈、頭痛、惡心伴乏力，嘔吐胃內(nèi)容物，無咖啡色物，共6～7次。于外院行頭顱MRI示“右側(cè)小腦半球梗死”。次日就診于另一家醫(yī)院，行頭顱MRI示“右側(cè)小腦半球梗死”，范圍較前增大，予甘露醇脫水，阿司匹林及降脂治療（具體不詳）3周后好轉(zhuǎn)。1個月前，患者突發(fā)右上肢肘關(guān)節(jié)及肩關(guān)節(jié)屈曲于前胸，不能自由活動，伴言語不能，20 min后右上肢可自由活動，但仍不能言語。就診于外院，測血壓160/80 mmHg，頭顱MRI示“左側(cè)大腦半球皮層梗死”，查血常規(guī)、免疫球蛋白、補體、類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白、抗中性粒細胞胞漿抗體、甲狀腺功能等均未見異常，抗核抗體弱陽性，抗SSA抗體陽性，余抗核抗體譜均陰性，腦血管造影未見異常，考慮不除外低血糖神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。進一步行胰島素抗體、胰島細胞抗體、谷氨酸抗體、酪氨酸抗體檢查均陰性，予甘露醇脫水，阿司匹林及降脂治療后癥狀好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)遺留記憶力輕度減退、易怒，不時仍有頭暈、頭痛等癥狀發(fā)作，無發(fā)熱、皮疹、光過敏，無口干、眼干、關(guān)節(jié)痛等癥狀。患者既往爬山時，爬山前使用便攜式血氧飽和度監(jiān)測儀自行監(jiān)測血氧飽和度96%，爬山后最低可降至89%，為進一步診治入院。既往高血壓病史5年，血壓最高180/100 mmHg，服中藥控制不詳，出現(xiàn)腦梗死后停用，監(jiān)測血壓130～150/80～90 mmHg。無煙酒嗜好。未服用避孕藥物。G3P1，一女體健，無自然流產(chǎn)史，已絕經(jīng)。一姐患系統(tǒng)性紅斑狼瘡。否認家族腦血管疾病史。入院查體：雙上肢血壓130/80 mmHg，心率70次/min，體質(zhì)指數(shù)27 kg/m2。頸部未聞及血管雜音。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心界不大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及附加心音及雜音。腹軟，無壓痛。肝、脾肋下未及。雙下肢不腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：雙側(cè)額紋等深，右側(cè)鼻唇溝略淺，伸舌右偏，余無明顯異常。入院后，實驗室檢查：（1）血、尿、便常規(guī)未見異常；（2）肝腎功能、電解質(zhì)正常，肌酸激酶正常，總膽固醇3.37 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.79 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.14 mmol/L，總膽固醇1.08 mmol/L；（3）同型半胱氨酸 10.84 μmol/L；（4）D-二聚體正常，蛋白C活性123.00%（76% ～158%），蛋白S活性62.90%（49% ～125%）；（5）血沉、C反應(yīng)蛋白、抗鏈球菌溶血素、類風(fēng)濕因子、補體C3、C4均正常，抗核抗體1：100，抗心磷脂抗體陰性，狼瘡抗凝物（LA-DRVVT）0.94（0.8～1.2），狼瘡抗凝物（LA-SCT）1.23（0.84 ～1.16）。 其他檢查：（1）腦血管彩超顯示雙側(cè)頸動脈、鎖骨下動脈及椎動脈未見異常；經(jīng)顱多普勒、腦電圖均未見異常；（2）雙下肢深靜脈彩超未見血栓形成；（3）經(jīng)胸超聲心動圖顯示輕度二、三尖瓣關(guān)閉不全，左心室射血分數(shù)正常；（4）Holter未見心房顫動；（5）臥位氧飽和度94%，立位氧飽和度96%；（6）延時葡萄糖耐糖試驗結(jié)果未見明顯異常；（7）TCD發(fā)泡試驗為陽性；（8）經(jīng)食道超聲心動圖檢查及右心聲學(xué)造影提示存在卵圓孔未閉，且有右向左分流，掃查所及主動脈未見斑塊，主動脈瓣無冠瓣可疑贅生物。本患者為中年女性，有高血壓病史，反復(fù)發(fā)生腦梗死，首先考慮急性腦血管病，但無腦血管病變證據(jù)。綜合臨床表現(xiàn)、曾經(jīng)和本次入院進一步輔助檢查分析如下：（1）低血糖癥：患者無導(dǎo)致低血糖的原發(fā)病，發(fā)作并非經(jīng)典的Whipple三聯(lián)征，外院進行了自身免疫性因素導(dǎo)致低血糖的篩查，無陽性發(fā)現(xiàn)，可除外；（2）抗磷脂抗體綜合征：包括原發(fā)性和繼發(fā)性。本患者為女性，有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，抗核抗體1：100，抗SSA抗體陽性，雖然無明顯系統(tǒng)受累表現(xiàn)，不能除外干燥綜合征。另外患者反復(fù)發(fā)生腦梗死、LA-SCT升高，不能除外抗磷脂抗體綜合征。但抗磷脂抗體綜合征需要3個月內(nèi)復(fù)查抗磷脂抗體陽性才可確診。（3）腦栓塞：患者起病急驟，既有前循環(huán)受累（圖1），又有后循環(huán)受累（圖2），臨床癥狀改善迅速，超聲及腦血管造影均未發(fā)現(xiàn)腦血管異常，符合腦栓塞表現(xiàn)。TCD發(fā)泡試驗陽性，提示存在心內(nèi)或心外右向左分流。經(jīng)食道超聲心動圖檢查及右心聲學(xué)造影提示存在卵圓孔未閉，且有右向左分流（在左心房可見造影劑顯影）（圖3），掃查所及主動脈未見斑塊。但食道超聲同時發(fā)現(xiàn)主動脈瓣無冠瓣可疑贅生物（圖4）。因此經(jīng)食道超聲心動圖發(fā)現(xiàn)了兩個可能導(dǎo)致栓塞的因素：卵圓孔未閉和可疑瓣膜贅生物。但患者無全身感染表現(xiàn)，白細胞、血沉及C反應(yīng)蛋白均未升高，血培養(yǎng)陰性，不存在感染性贅生物。是否有無菌性贅生物的可能？無菌性贅生物形成的原因包括自身免疫病、抗磷脂抗體綜合征及腫瘤等，患者狼瘡抗凝物升高，不能完全除外存在無菌性贅生物。進一步行心臟CT及MRI檢查，未見瓣膜贅生物，患者后又于兩家心血管?？漆t(yī)院復(fù)查食道超聲均未提示主動脈瓣存在贅生物，考慮為無冠瓣增厚。最終診斷為卵圓孔未閉導(dǎo)致的反常栓塞。經(jīng)與患者充分溝通病情，進行卵圓孔未閉封堵術(shù)（圖5）。術(shù)后患者服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，立普妥10 mg/d，隨訪半年未再發(fā)作腦栓塞。且復(fù)查狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體、β2-GPI均陰性，不支持抗磷脂抗體綜合征的診斷。同時患者既往存在的平臥位低氧消失，勞力性低氧癥狀也消失。

圖1 患者第一次腦栓塞發(fā)病次日頭顱MRI示右側(cè)小腦梗死（DWI，彌散加權(quán)成像）（箭頭所示）；圖2 患者第二次腦栓塞發(fā)病當日頭顱MRI示左側(cè)大腦半球梗死（DWI，彌散加權(quán)成像）（箭頭所示）

圖3 經(jīng)食道超聲心動圖加右心聲學(xué)造影，右心房（RA）內(nèi)可見聲學(xué)造影劑，左心房（LA）內(nèi)可見少量聲學(xué)造影劑（箭頭所示）；圖4 食道超聲可見無冠瓣增厚，可疑瓣膜贅生物（箭頭所示）

圖5 經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)中封堵器（箭頭所示）關(guān)閉卵圓孔

2 討論

本例患者為中年女性，以反復(fù)腦梗死起病，起病急驟，反復(fù)發(fā)作，不同次發(fā)作累及大腦不同部位，臨床癥狀改善迅速，無器質(zhì)性腦血管病變證據(jù)，符合腦栓塞，最終致病原因為卵圓孔未閉導(dǎo)致的反常栓塞。腦栓塞是心臟病的重要表現(xiàn)之一，最多見的直接原因有心房顫動、感染性心內(nèi)膜炎、心肌梗死或心肌病的附壁血栓、心臟黏液瘤等。然而，來自靜脈系統(tǒng)的栓子通過未閉的卵圓孔引起反常栓塞卻常常被忽略。卵圓孔是胎兒期生理學(xué)通道。若3歲后卵圓孔仍不閉合稱卵圓孔未閉。人群檢出率為20%～30%。既往認為卵圓孔未閉無明確的病理意義，新近研究顯示卵圓孔未閉可能與某些臨床疾病有關(guān)，比如反常栓塞導(dǎo)致的腦栓塞等。

反常栓塞指的是來源于靜脈系統(tǒng)或右心的栓子通過異常的心內(nèi)（卵圓孔未閉、房間隔缺損等）或心外（肺動靜脈瘺等）通道引起體循環(huán)栓塞。一般情況下左心系統(tǒng)壓力高于右心系統(tǒng)，卵圓孔未閉不會引起右向左分流，但在某些情況下如咳嗽、肺栓塞、排便時，右心壓力增高可以通過卵圓孔未閉造成右向左分流引起反常栓塞。卵圓孔未閉除引發(fā)腦栓塞外，還可能導(dǎo)致心肌梗死、周圍動脈栓塞、減壓病、高原性肺水腫、偏頭痛、運動誘發(fā)的低氧血癥和直立性低氧血癥（Platypnea-orthodeoxia綜合征）等。

卵圓孔未閉的診斷可通過TCD發(fā)泡試驗和超聲心動圖（經(jīng)胸和經(jīng)食道）右心聲學(xué)造影，一般需要valsalva's動作來確定是否存在右向左分流。

無癥狀的卵圓孔未閉無需治療。對于卵圓孔未閉引發(fā)的臨床疾病，除進行抗血小板或抗凝治療外，經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)也是一種治療手段[1]。我們給予本患者抗血小板和經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)。卵圓孔未閉與直立低氧以及運動低氧相關(guān)。本患者在封堵后運動低氧消失，但該患者為臥位低氧，推測可能與臥位后患者右心房壓力增高，導(dǎo)致通過卵圓孔未閉的右向左分流有關(guān)，文獻未見明確報道卵圓孔未閉與臥位低氧的關(guān)系。在治療后的隨訪中未再發(fā)作腦栓塞也證實了診斷。

該患者以腦栓塞起病，就診過程曲折，提示我們對于原因不明的卒中，需想到卵圓孔未閉也可能會導(dǎo)致反常栓塞。