賈玉榮, 尹 利, 黃力迅, 王永蘭, 董岸杰

( 天津: 1.天津醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院, 300070; 2.天津大學(xué)化工學(xué)院, 300072)

新型雙親性載藥溫敏凝膠IPF/PECT的實(shí)驗(yàn)研究

賈玉榮1, 尹 利2, 黃力迅1, 王永蘭1, 董岸杰2

( 天津: 1.天津醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院, 300070; 2.天津大學(xué)化工學(xué)院, 300072)

目的: 制備負(fù)載布洛芬(IPF)的新型溫敏凝膠IPF/PECT，并探討其在牙周局部緩釋用藥的可行性。方法：采用納米沉淀技術(shù)制備IPF/PECT 納米粒(IPF/PECT NPs)，將其凍干并用雙蒸水溶解成凝膠制劑后，分別用TEM觀察其納米粒形貌；MTT法檢測(cè)其生物相容性；ELISA法測(cè)定其體外細(xì)胞抗炎效果；于37 ℃下觀察其液-膠轉(zhuǎn)變情況及藥物緩釋特性。結(jié)果：IPF/PECT納米粒徑均勻，無(wú)明顯聚合現(xiàn)象；用含不同濃度(0、200、400、800、1 200、1 600、2 000 μg/mL)IPF/PECT的培養(yǎng)基培養(yǎng)牙齦成纖維細(xì)胞(HGFs)48 h后，各組間平均OD值兩兩相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)；在0.1 μg/mL LPS刺激下同時(shí)加入60 μg/mL 的IPF或IPF/PECT，并與HGFs共同培養(yǎng)10、24、48、72 h后，各時(shí)間點(diǎn)的前列腺素E2(PGE2)濃度均為IPF/PECT組明顯低于IPF組(P<0.05)；IPF/PECT體外釋放IPF可持續(xù)32 d以上，藥物累積釋放量達(dá)85%。 結(jié)論：本實(shí)驗(yàn)所制備的新型雙親性載藥溫敏凝膠IPF/PECT具有良好的生物安全性和緩慢釋藥功能，其抗炎效果明顯優(yōu)于IPF水溶液。

布洛芬(IPF); 原位凝膠; 雙親性; 局部緩釋; 載藥

[DOI] 10.15956/j.cnki.chin.j.conserv.dent.2015.10.003

[Chinese Journal of Conservative Dentistry,2015,25(10): 587]

牙周炎是以牙周致病菌為始動(dòng)因子而引發(fā)的牙周軟硬組織的感染性破壞性疾病，當(dāng)病變發(fā)展到一定程度時(shí)，會(huì)造成牙周支持組織的大量喪失[1]。牙周基礎(chǔ)治療是牙周炎最基本的治療方法，其中機(jī)械去除牙菌斑是目前應(yīng)用最廣泛、最行之有效的方法。但在完成機(jī)械潔、刮治療后，若器械不易到達(dá)的感染部位(深而復(fù)雜牙周袋、根分叉處等)、深袋內(nèi)有散落的細(xì)菌、牙周組織內(nèi)有微生物侵入、牙周組織的急性感染等情況存在時(shí)，則需要藥物輔助治療以達(dá)到更理想治療效果[2]。然而，若長(zhǎng)期全身應(yīng)用抗菌藥物不僅會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，同時(shí)還易引起菌群失調(diào)等副作用。因此，局部緩釋給藥一直都是牙周局部藥物治療的研究熱點(diǎn)。

本實(shí)驗(yàn)研究的IPF/PECT是由環(huán)醚側(cè)基修飾的新型三嵌段共聚物，聚(5-乙二醇縮酮-ε-己內(nèi)酯-ε-己內(nèi)酯)-聚乙二醇-聚(5-乙二醇縮酮-ε-己內(nèi)酯-ε-己內(nèi)酯)(PECT)[3]與布洛芬(ibuprofen, IPF)以納米沉淀技術(shù)制成的IPF/PECT NPs，將其凍干后再溶解為IPF/PECT溶液，并置于37 ℃環(huán)境下使之快速形成凝膠。然后分別從IPF/PECT 溫敏凝膠的溫敏效應(yīng)、藥物緩釋曲線、生物安全性、抗炎效果等方面，初步探討該溫敏凝膠用作牙周緩釋劑的可行性。

1 材料和方法

1.1 主要材料和儀器

聚乙二醇1 500(PEG1 500)、ε-己內(nèi)酯(CL)(Alfa Aesar，美國(guó))；聚乳酸(PLA)、四氫呋喃(THF)、N-N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)(天津江天)；四甲基偶氮哇鹽(MTT)(Sigma，美國(guó))；二甲基亞砜(DMSO)(Amresco，美國(guó))；布洛芬(含量 98.5%)(蘇巨化集團(tuán))；CO2恒溫培養(yǎng)箱(香港力康)；倒置相差顯微鏡(1X2-ILL30，Olympus，日本)；離心機(jī)(CD5-2B，北京京立)；凍干機(jī)(天津大學(xué)提供)；酶標(biāo)儀(Rayto RT-6000， TECAN，澳大利亞)；透射電鏡(TEM)(FEI Quanta 200，美國(guó))；紫外分光光度計(jì)(Perkin- Elmer，美國(guó))。

1.2 方法

1.2.1 PECT三嵌段共聚物的制備

CL內(nèi)加人適量CaH2并進(jìn)行蒸餾后，即得到純凈而無(wú)色透明的CL；取1,4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮，加入DCM使其溶解后，再分批加入間氯過(guò)氧苯甲酸，待反應(yīng)完畢后進(jìn)行過(guò)濾，并將其置于乙醚中重結(jié)晶3次，即得到純凈的 TOSUO；最后以CL為引發(fā)劑，以己內(nèi)酯與5-乙二醇縮酮-ε-己內(nèi)酯為單體，在辛酸亞錫催化下，通過(guò)開環(huán)聚合制備三嵌段共聚物PECT。

1.2.2 IPF/PECT溫敏凝膠的合成

分別精確稱取布洛芬與PECT(質(zhì)量比為5 ∶100)， 用一定量的THF溶解后，將其以4/1 000比例滴加到雙蒸水中；持續(xù)攪拌6 h后離心，確定無(wú)藥物沉淀后將上清液置于凍干機(jī)中使其凍干，即獲得載藥納米粒(IPF/PECT NPs)。同時(shí)以上述相同的方法制備不載藥的PECT NPs用于對(duì)照。然后取IPF/PECT NPs凍干粉，以1 ∶3質(zhì)量比溶于雙蒸水后置于37 ℃溫箱內(nèi)，使其溶液快速形成凝膠狀態(tài)。

1.2.3 PECT、IPF/PECT的形貌觀測(cè)

分別取PECT NPs、IPF/PECT NPs，TEM觀察其形態(tài)。

1.2.4 IPF/PECT溶液相轉(zhuǎn)變(小瓶翻轉(zhuǎn))實(shí)驗(yàn)

將IPF/PECT凝膠溶液置于小瓶?jī)?nèi)，分別觀察其在27 ℃和37 ℃環(huán)境下的形態(tài)變化。

1.2.5 體外釋藥曲線的測(cè)定

將0.5 g IPF/PECT凍干粉溶液放置于內(nèi)徑為2 mm的試管內(nèi)(設(shè)置3個(gè)平行樣)，在37 ℃環(huán)境下穩(wěn)定12 h后，分別在每管中各加入5 mL PBS(pH為7.4)，并將其置于振蕩器上以70 r/min的恒速進(jìn)行振蕩；然后每隔24 h從每管中各取4 mL釋放液(同時(shí)補(bǔ)充相同體積的新鮮PBS)，用紫外分光光度計(jì)測(cè)其230 nm波長(zhǎng)處的吸光度(OD值)，并計(jì)算IPF/PECT凝膠在各時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放量；最后以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物累計(jì)釋放量為縱坐標(biāo)繪制藥物釋放曲線。藥物釋放量計(jì)算公式如下。

式中，E為累計(jì)釋放量(%)；VE為取樣體積(4 mL)；V0為起始釋放液體積(5 mL)；Ci和Cn為布洛芬濃度(μg/mL)；i和n為取樣次數(shù)；m0為凝膠中布洛芬的起始質(zhì)量(μg)。

1.2.6 IPF/PECT體外生物相容性檢測(cè)

取人牙齦成纖維細(xì)胞(HGFs)用含100 g/L小牛血清DMEM培養(yǎng)基(含谷氨酰胺及4.5 g/L不含丙酮酸鈉的葡萄糖)制成細(xì)胞密度為2×104/孔的懸液，并將其接種于96孔板(200 μL/孔)，置于37 ℃、50 mL/L CO2的培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)；24 h后棄原培養(yǎng)液，并將細(xì)胞隨機(jī)分為7組(每組復(fù)3孔)，分別加入含IPF/PECT濃度為0、200、400、800、1 200、1 600、2 000 μg/mL的DMEM繼續(xù)培養(yǎng)。共同培養(yǎng)48 h后取各組細(xì)胞，采用MTT法在酶標(biāo)儀上測(cè)定各孔490 nm長(zhǎng)處的OD值，并按以下公式計(jì)算各組細(xì)胞的存活率。

式中OD是樣品的吸光度值，OD0是空白對(duì)照的吸光度值。

1.2.7 IPF/PECT抗炎效果檢測(cè)

用Pg-LPS制造HGFs炎癥模型后分別加入相同濃度的IPF、IPF/PECT溶液進(jìn)行培養(yǎng)，并通過(guò)檢查培養(yǎng)后不同時(shí)間點(diǎn)的前列腺素E2(PGE2)濃度以評(píng)價(jià)IPF/PECT的抗炎效果。具體方法如下：取HGFs以2×104/孔的密度接種于96 孔板中，加入DMEM培養(yǎng)基并置于 37 ℃、 50 mL/L CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24 h后，棄原培養(yǎng)液，并將細(xì)胞隨機(jī)分為A、B、C、D 4組，A組：加入DMEM培養(yǎng)基(空白對(duì)照)；B組：加入1 μg/mL LPS的DMEM；C組： 加入1 μg/mL LPS和60 μg/mL IPF的DMEM; D組：加入1 μg/mL LPS和60 μg/mL IPF/PECT的DMEM繼續(xù)培養(yǎng)。分別于培養(yǎng)后10、24、48、72 h各時(shí)間點(diǎn)取各組細(xì)胞的培養(yǎng)上清液，采用ELISA法檢測(cè)其PGE2濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 IPF/PECT溶液相轉(zhuǎn)變觀察結(jié)果

IPF/PECT凍干粉溶于雙蒸水中形成凝膠溶液后，小瓶翻轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)顯示，其在常溫下(27 ℃)呈溶液狀態(tài)；而將小瓶置于37 ℃溫箱時(shí), 1 min內(nèi)即可見凝膠溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變，成為半固體凝膠狀態(tài)(圖1)。

27 ℃環(huán)境下 37 ℃環(huán)境下

圖1 IPF/PECT溶液向凝膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變示意圖

2.2 PECT 、IPF/PECT形貌觀測(cè)

TEM觀察顯示，載藥后的IPF/PECT NPs粒徑較PECT NPs的粒徑變大，約150 nm，且大小均勻，無(wú)聚合現(xiàn)象(圖2)。

PECT NPs IPF/PECT NPs

圖2 TEM觀察PECT及IPF/PECT形貌

2.3 IPF/PECT釋藥曲線

藥物釋放曲線測(cè)量結(jié)果顯示，IPF/PECT體外釋放布洛芬可持續(xù)32 d以上，累積釋放量可達(dá)85%，前9 d以線性關(guān)系釋放藥物，后期藥物釋放較緩慢，但趨勢(shì)穩(wěn)定，無(wú)明顯突釋現(xiàn)象(圖3)。

圖3 IPF/PECT凝膠制劑體外累計(jì)釋藥曲線

2.4 IPF/PECT的生物相容性結(jié)果

分別將200、400、800、1 200、1 600、2 000 μg/mL不同濃度的IPF/PECT與HGFs共培養(yǎng)48 h后，細(xì)胞增殖活性檢查結(jié)果顯示：各實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的平均OD值分別為0.28±0.01、0.29±0.02、0.29±0.03、0.29±0.03、0.29±0.03、0.28±0.02，分別與對(duì)照組的OD值(0.29±0.01)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹥0.05)(圖5)。細(xì)胞存活率計(jì)算結(jié)果顯示，不同濃度的IPF/PECT對(duì)HGFs均無(wú)毒，提示其具有良好生物相容性。

圖5 不同濃度IPF/PECT對(duì)HGFs增殖的影響

2.5 IPF/PECT抗炎效果

抗炎實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，B組細(xì)胞培養(yǎng)液中的PGE2濃度在各時(shí)間點(diǎn)均較A組明顯增高(P<0.05),說(shuō)明0.1 μg/mL的LPS可刺激HGFs產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。C組與B組相比，雖在24、48、72 h各時(shí)間點(diǎn)均能明顯降低其PGE2濃度(P<0.05)，但在10 h時(shí)降低不明顯(P>0.05)； C組除72 h時(shí)其PGE2濃度明顯低于A組(P<0.05)外，其他各時(shí)間點(diǎn)的PGE2濃度仍均高于A組，但在10、48 h時(shí)兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。D組培養(yǎng)液中的PGE2濃度在各時(shí)間點(diǎn)均明顯低于A、B、C各組(P<0.05)，且隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，PGE2濃度越來(lái)越低; 72 h時(shí)，PGE2濃度僅占C組的19.54%(圖6)。以上結(jié)果提示，IPF/PECT的抗炎效果明顯優(yōu)于IPF。

同一時(shí)間點(diǎn)內(nèi)各組兩兩相比，不同字母組間P<0.05

3 討論

牙周病的發(fā)生涉及一系列免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程。在免疫炎癥過(guò)程中，機(jī)體產(chǎn)生的多種炎癥因子與牙周組織破壞密切相關(guān)，Offenbacher等[4]報(bào)道，牙齦炎時(shí)齦溝液中的PGE2濃度高于健康牙齦，而在牙周炎的進(jìn)展期其濃度則非常高。布洛芬[a-甲基-4(2-甲基丙基)苯乙酸, ibuProfen, IPF]為苯丙酸類非甾體抗炎藥(non-steroid-anti-inflammatory-dugs,NSAIDs)，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制環(huán)氧化物酶(COX)的活性，降低PGs的合成，從而減少炎癥和牙槽骨吸收，達(dá)到治療牙周炎的作用[5]。

目前，聚己內(nèi)酯/聚乙二醇(PCL/PEG)嵌段共聚物的溫敏原位凝膠已在牙周局部給藥方面得到了應(yīng)用，但由于PCL具有強(qiáng)結(jié)晶性與疏水性，為了保證其能夠形成凝膠并方便注射，在制備PCL/PEG凝膠時(shí)需先將聚合物溶液加熱到60 ℃，然后再0 ℃淬滅，這不僅會(huì)影響蛋白質(zhì)類藥物的負(fù)載以及臨床注射，同時(shí)還會(huì)使凝膠的降解和疏水藥物的釋放速率變慢，不適用于一些特定時(shí)間和位置的植入[6-8]。有研究認(rèn)為，將 PLA或PGA嵌入到PCL中雖可改善其凝膠化和降解行為，但仍需要起始的高、低溫孵化處理；而且改善后的凝膠降解速率依然太慢，并不能獲得滿意的藥物釋放行為[9]。本研究的PECT是通過(guò)將環(huán)醚基團(tuán)引入PCL側(cè)基，以改善PCL的結(jié)晶性和疏水性，不僅避免了PEG/PCL凝膠制備時(shí)所必須的高、低溫處理，同時(shí)還適當(dāng)加快了藥物釋放的速度，從而使上述問(wèn)題得以解決[10-11]。本結(jié)果顯示，IPF可持續(xù)釋放32 d，累積釋放量達(dá)85%；前9 d以線性關(guān)系釋放藥物，后期藥物釋放較緩慢，但趨勢(shì)較穩(wěn)定，無(wú)明顯突釋現(xiàn)象。藥物釋放前期的速率較快可能與藥物需經(jīng)載體降解而釋放到外界有關(guān)，在釋藥初期由于載藥凝膠的表面首先發(fā)生降解，且降解速率較快所以釋藥速率也較快；隨著凝膠的繼續(xù)降解，凝膠內(nèi)部的藥物才開始釋放出來(lái)，加之凝膠內(nèi)部降解較慢，所以后期的藥物釋放速率相對(duì)較小[12]。另外，載藥納米粒鑲嵌于凝膠內(nèi)，隨著降解，IPF/PECT大部分以納米粒的形式釋放出來(lái)，且這一過(guò)程緩慢、穩(wěn)定，所以無(wú)明顯藥物突釋現(xiàn)象。生物相容性檢測(cè)結(jié)果顯示，當(dāng)HGFs培養(yǎng)液中的PECT濃度從200 μg/mL增大到2 000 μg/mL時(shí)，各實(shí)驗(yàn)組的吸光度值均無(wú)明顯變化，且與空白對(duì)照組相比無(wú)顯著性差異(P>0.05)，表明PECT具有良好的生物安全性。TEM觀察發(fā)現(xiàn)，IPF/PECT NPs徑粒較PECT NPs稍大，且大小均勻，無(wú)聚合現(xiàn)象。

體外細(xì)胞抗炎效果檢測(cè)顯示， IPF/PECT在各時(shí)間點(diǎn)的抗炎效果均明顯優(yōu)于IPF，且隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，IPF/PECT組的PGE2濃度從占IPF組的70%下降到20%，說(shuō)明其抗炎效果隨作用時(shí)間而逐漸增強(qiáng)，分析其原因可能是：①IPF為疏水性藥物，細(xì)胞攝取布洛芬水溶液內(nèi)藥物的能力較差，從而延緩了藥物的作用時(shí)間[13]; ②PECT是環(huán)醚側(cè)基修飾的新型三嵌段雙親性共聚物[聚(5-乙二醇縮酮-ε-己內(nèi)酯-ε-己內(nèi)酯)-聚乙二醇-聚(5-乙二醇縮酮-ε-己內(nèi)酯-ε-己內(nèi)酯)]，PCL為疏水性物質(zhì)、PEG為親水性物質(zhì)，從而使PECT或其納米粒凍干粉均可在常溫下快速溶解于水中，并形成穩(wěn)定性良好的殼核結(jié)構(gòu)的納米粒水溶液；而載藥IPF/PECT中的布洛芬為疏水性物質(zhì)，當(dāng)殼核結(jié)構(gòu)形成時(shí)，布洛芬可與PECT的PCL疏水嵌段結(jié)合并被包裹于納米粒殼核結(jié)構(gòu)內(nèi)部，同時(shí)使PEG的親水嵌段外露于水中[14]；另外，由于環(huán)醚側(cè)基的引入又可賦予PCL一定的親水性，這樣整個(gè)IPF/PECT載藥系統(tǒng)就具有了親、疏水雙親性，既可使PECT能與布洛芬形成良好的結(jié)合關(guān)系，又可使IPF/PECT易溶于水中[15]，而且因IPF/PECT部分親水性的存在，使得細(xì)胞攝取藥物的能力增強(qiáng)[13]，從而提高了藥物的作用效果。

牙周炎的治療除必要的基礎(chǔ)治療、手術(shù)治療等方法外，藥物治療也是一種不可或缺的輔助方法[16]。牙周局部緩釋用藥作為一種高效給藥方法日漸受到人們的廣泛關(guān)注并進(jìn)行了大量的研究，特別是載體的生物相容性、制作工藝、緩釋效果等特性更是研究的重點(diǎn)。IPF/PECT溫敏凝膠具有制作簡(jiǎn)便、發(fā)生相轉(zhuǎn)變迅速、藥物大部分以載藥納米粒的形式釋放等特點(diǎn)，加之其納米粒呈親、疏水雙親性，從而使細(xì)胞攝取藥物的效率提高，抗炎效果增強(qiáng)。其中作用的環(huán)醚側(cè)基修飾的PECT載體為雙親性新型原位溫敏凝膠，其作為一種理想的局部緩釋用藥載體，有著十分廣闊的應(yīng)用前景。

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Investigation of a novel PECT based drug delivery system of IPF loaded amphiphilic thermosensitive hydrogel

JIA Yu- rong*, YIN Li, HUANG Li- xun, WANG Yong- lan, DONG An- jie

(*StomatologicalHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China)

AIM: To investigate the biosafety, anti- inflammatory effect and drug-release property of a novel PECT- based drug delivery system of ibuprofen(IPF) loaded amphiphilic thermosensitive hydrogel. METHODS: IPF/PECT nanoparticles (IPF/PECT NPs) were manufactured by nanoprecipitation, then the particles were freeze-dried and dissolved into double distilled water to become a liquid solution. The morphology of the particles was observed by TEM, the anti- inflammatory effect of IPF/PECT nanoparticles was examined by MTT and ELISA with a human gingival fibroblasts(HGFs) based inflammation model. RESULTS: The particles were uniform-sized and no aggregation was observed. After loading different concentrations (0, 200, 400, 800, 1,200, 1,600 and 2,000 μg/mL respectively) of IPF/PECT, the means of OD value of HGFs were 0.29±0.01, 0.28±0.01, 0.29±0.02, 0.29±0.03, 0.29±0.03, 0.29±0.03, and 0.28±0.02 respectively (between each 2 groups,P﹥0.05). At every point-in-time, the IPF/PECT group showed lower PGE2 level than IPF group(P<0.05). The total release process could last for 32 days, with a cumulative release amount of 85%. CONCLUSION: The novel PECT-based drug delivery system is biocompatable with slow- releasing property and anti- inflammatory effect.

ibuprofen(IPF); hydrogel; amphiphilic; sustained- release; drug-loaded

2015-06-13

國(guó)家自然科學(xué)基金(81371667)

賈玉榮(1988-)，女，漢族，河北衡水人。碩士生(導(dǎo)師：王永蘭)

王永蘭 ，E-mail: wyldoctor@qq.com

R781.4

A

1005-2593(2015)10-0587-05

天津市高等學(xué)校科技發(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目(20110410)