那日松，劉 佳，劉炳杉

（1.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植物保護學(xué)院；2.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 現(xiàn)代實驗技術(shù)（管理）中心，河南 鄭州 450002）

有機化學(xué)教學(xué)中通過多樣性導(dǎo)向合成概念培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散性思維

那日松1,2，劉 佳1,2，劉炳杉2

（1.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 植物保護學(xué)院；2.河南農(nóng)業(yè)大學(xué) 現(xiàn)代實驗技術(shù)（管理）中心，河南 鄭州 450002）

培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力是我國教育改革的核心問題，本文探討了如何通過多樣性導(dǎo)向合成的概念教學(xué)培養(yǎng)化學(xué)相關(guān)專業(yè)學(xué)生的發(fā)散性能力，并通過經(jīng)典科研實例加強學(xué)生思維能力、開闊學(xué)生眼界與思路、掌握科學(xué)的方法，從而逐步提高高校學(xué)生科研創(chuàng)新能力.

多樣性導(dǎo)向合成；化學(xué)教學(xué)；化學(xué)制藥工程；發(fā)散性思維；創(chuàng)新能力

有機化學(xué)是一門重要的基礎(chǔ)科學(xué)，在現(xiàn)代制藥工程、精細品化學(xué)合成、生物技術(shù)等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，在大學(xué)教育中一直受到高校和社會的關(guān)注和重視[1].在科學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展的今天，社會對高校教育的要求也逐漸提高：學(xué)校不僅要進行化學(xué)知識的傳授，還要注重學(xué)生思維品質(zhì)的培養(yǎng)，培養(yǎng)具備創(chuàng)新能力的新時代人才[2].如何利用化學(xué)教學(xué)培養(yǎng)高校學(xué)生創(chuàng)新能力和提高發(fā)散性思維能力是一個重要的議題.本文主要探討如何通過多樣性導(dǎo)向合成的概念教學(xué)，達到開闊學(xué)生眼界和培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散性思維的目的.

1 現(xiàn)代有機化學(xué)發(fā)展與發(fā)散性思維的關(guān)系

現(xiàn)代社會經(jīng)濟、信息和技術(shù)的高速發(fā)展迫切需要科技創(chuàng)新，從而推動高校培養(yǎng)具有創(chuàng)新能力的人才.例如制藥行業(yè)，就是一個特殊而重要的高新技術(shù)領(lǐng)域，新藥研發(fā)具有投資大、風(fēng)險高、周期長、回報率高的特點.目前每開發(fā)一種新的化學(xué)藥物，往往需要篩選上萬的化合物，花費數(shù)億美元，歷時十幾年.隨著我國加入WTO，國內(nèi)的新藥研究從仿制為主，向開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)新藥的進行戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移[3].同時近年來國際專利保護法規(guī)的完善和改進，世界各大醫(yī)藥公司me-too藥物的產(chǎn)權(quán)糾紛不斷[4].當前在國內(nèi)外新藥和農(nóng)藥開發(fā)中面臨的一個重要問題：如何高效的獲得獨立知識產(chǎn)權(quán)的全新藥物分子.只有設(shè)計多樣性的分子獲得具有全新結(jié)構(gòu)的活性化合物，才能有效避免現(xiàn)有專利保護的范圍，這需要新藥研發(fā)工作者和企業(yè)具備比以往更強的科技創(chuàng)新能力[5].

創(chuàng)造性思維的最主要的特點是發(fā)散性思維[6]，是界定創(chuàng)新能力的主要標志之一.發(fā)散思維，也被稱為輻射思維，是不受固定思維模式的束縛，從多種角度出發(fā)，產(chǎn)生多種針對當前問題的解決方法，從而達到“意料之外，情理之中”的境地.合理利用發(fā)散性思維，產(chǎn)生獨立知識產(chǎn)權(quán)的全新藥物分子，是目前解決藥物開發(fā)核心問題的一劑良藥.制藥行業(yè)的發(fā)展促使高?；瘜W(xué)教育培養(yǎng)具有發(fā)散性思維能力的新型人才.同傳統(tǒng)的逆合成策略不同，多樣性導(dǎo)向合成策略是一種發(fā)散性的概念和策略，實現(xiàn)培養(yǎng)學(xué)生發(fā)散性思維的目的.

2 多樣性導(dǎo)向合成的簡介

2.1 多樣性導(dǎo)向合成的概念

多樣性導(dǎo)向合成策略在2000年由Schreiber提出[7]，從單一的起始原料出發(fā)，以簡便易行的方法發(fā)散性地合成結(jié)構(gòu)多樣、構(gòu)造復(fù)雜的化合物庫，并進行生物藥理學(xué)篩選[8].目的是通過“高通量”的方式產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣性的小分子化合物庫.篩選目標也不只針對某一類特定的生物靶標，而是為多種靶標尋找有效的配體.因此多樣性導(dǎo)向合成策略自提出以來被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)之中[9].

2.2 多樣性導(dǎo)向合成的特點

它的合成策略不同于逆向合成分析法，屬于一種正向合成分析法，在合成過程中發(fā)散性的引入多樣化的官能團，構(gòu)建多樣性的分子骨架，達到最大可能的分子多樣性：具有多手性中心、多官能團、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性、化合物骨架多樣性.

2.3 多樣性導(dǎo)向合成的優(yōu)點

相對于傳統(tǒng)合成和高通量篩選，這種方法的優(yōu)點在于：

A高效：由小分子出發(fā)，通過簡單操作得到大量分子多樣性的小分子化合物，提高藥理學(xué)篩選的效率；

B分子多樣性：通過建立骨架多樣、構(gòu)造復(fù)雜、立體化學(xué)豐富的化合物庫，在一定程度上保持了天然產(chǎn)物以及先導(dǎo)化合物的相關(guān)活性信息，而且產(chǎn)生的母環(huán)結(jié)構(gòu)具有多樣性，有利于發(fā)現(xiàn)獨立知識產(chǎn)權(quán)的藥物分子；

C靶標多樣性：由于骨架的多樣性，有利于發(fā)現(xiàn)具有生物相關(guān)性的新靶點.

3 多樣性導(dǎo)向合成在化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

多樣性導(dǎo)向合成往往采用一個多反應(yīng)位點的中間體，通過不同的反應(yīng)條件，高效的實現(xiàn)不同的骨架結(jié)構(gòu).當決定了一個合適的初始原料，就需要通過發(fā)散性的思維，將現(xiàn)有的知識融會貫通，從而實現(xiàn)各個反應(yīng)位點之間的選擇性反應(yīng).

以抗腫瘤藥物MARPIN的開發(fā)為例：

2011年，Huryn等人選擇以中間體1為初始原料，合成了幾類骨架多樣性的并環(huán)類化合物[10].化合物1含有聯(lián)烯和炔的結(jié)構(gòu)，具備多個反應(yīng)活性中心，從而引入了多種不同的官能團，以前的常規(guī)方法往往無法引入這類官能團.這些制備骨架多樣性的方法隨后被應(yīng)用于匹茲堡大學(xué)化學(xué)方法學(xué)與化合物庫發(fā)展中心的多個庫的建立，篩選并發(fā)現(xiàn)了MARPIN，一種細胞周期檢測點激酶ATR和ATM的通路抑制劑，有望基于這類化合物開發(fā)出高效的抗腫瘤藥物.

圖1

在反應(yīng)R1中，聯(lián)烯炔1與六羰基鉬反應(yīng)，炔與聯(lián)烯的近端雙鍵發(fā)生選擇性的Pauson-Khand反應(yīng)，得到四氫吡咯并環(huán)戊烯酮2.反應(yīng)R2中，聯(lián)烯炔1在5%銠催化下，炔與聯(lián)烯的遠端雙鍵的發(fā)生選擇性環(huán)羰基化反應(yīng)得到三烯3.反應(yīng)R3通過控制過渡金屬催化劑，利用相同的Rh（I）催化劑，加入三苯基膦與AgBF4，通入一氧化碳，通過串聯(lián)反應(yīng)一步得到四氫吡啶并環(huán)戊烯酮4.反應(yīng)R4不需加入任何催化劑，聯(lián)烯炔1在250℃下微波反應(yīng)15分鐘，得到分子內(nèi)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物二環(huán)[4.2.0]辛二烯5.最后，反應(yīng)R5改變化合物1中的炔烴為烯烴，利用Rh（I）催化劑，產(chǎn)生相應(yīng)的四氫氮雜卓.這個實例中，最終將中間體通過5類反應(yīng)合成出5種不同骨架的化合物，并通過藥理學(xué)實驗篩選出高活性的抗腫瘤先導(dǎo)化合物.

通過這個實例的學(xué)習(xí)，讓學(xué)生對化學(xué)知識進行了學(xué)習(xí)，例如經(jīng)典Pauson-Khand反應(yīng)，并且通過不同條件強化這個對反應(yīng)的理解；以及[2+2]環(huán)加成反應(yīng)；串聯(lián)反應(yīng)；微波反應(yīng)等.在了解反應(yīng)的基礎(chǔ)上，同時加深了對目前制藥行業(yè)前沿研究的了解，有助于將來科研和工作發(fā)展.不同于邏輯性的逆合成分析，多樣性導(dǎo)向合成策略開闊了學(xué)生的思路，有助于發(fā)散性思維的培養(yǎng).

4 結(jié)語

多樣性導(dǎo)向合成法是一種發(fā)散性思維方法，需要以豐富的有機化學(xué)知識作為基礎(chǔ).因此，在教學(xué)初期，應(yīng)注意循序漸進，配合拓展相應(yīng)的基礎(chǔ)化學(xué)知識講解，循循善誘，反復(fù)練習(xí)，并且和邏輯性的逆向合成法比較學(xué)習(xí)，最終將化學(xué)知識融會貫通.同時，還可以設(shè)置課堂討論環(huán)節(jié)以及總結(jié)，例如可以先進行逆向分析，回溯最初原料，再由最初原料發(fā)散出更多分子多樣性的化合物.討論各種方法的優(yōu)勢與缺陷，討論每條路線的優(yōu)缺點，如何選擇一個優(yōu)秀的初始原料，最終的目標產(chǎn)物的活性預(yù)測等等.

通過將多樣性導(dǎo)向合成概念的引入化學(xué)教學(xué)過程是一種的新的嘗試，利用新理論和知識體系，提高學(xué)生分析問題、解決問題的能力，一方面為制藥、農(nóng)藥等化工領(lǐng)域培養(yǎng)應(yīng)用型的創(chuàng)新化工人才，另一方面為高速發(fā)展的化學(xué)學(xué)科培養(yǎng)具有創(chuàng)新能力的科研人才.

〔1〕李好樣.提高有機化學(xué)教學(xué)效果的方法 [J].化學(xué)教育,2014,35(12):14-16.

〔2〕李英俊,孫淑琴,于世鈞，等.有機化學(xué)實驗教學(xué)改革與創(chuàng)新人才培養(yǎng)[J].實驗室研究與探索,2003,22(1):25-27,30.

〔3〕凌良元.新藥開發(fā)現(xiàn)狀及趨勢[J].時珍國醫(yī)國藥,2005（04）: 362-363.

〔4〕何建軍,胡隆菊.新藥開發(fā)與知識產(chǎn)權(quán)保護[J].學(xué)會,2002（08）:55-57.

〔5〕羅紅梅.我國制藥企業(yè)新產(chǎn)品開發(fā)策略研究[D].沈陽藥科大學(xué),2005.

〔6〕孔慶新,孔憲毅.試論創(chuàng)造性思維的定義、特點、分類、規(guī)律[J].科學(xué)技術(shù)與辯證法,2008,25(2):25-31.

〔7〕SCHREIBER SL.Target-orientedanddiversityoriented organic synthesis in drug discovery[J].Science (Washington,D C),2000,287(5460):1964-9.

〔8〕HAJDUK P J,GALLOWAY W R J D,SPRING D R.Drug discovery:A question of library design[J].Nature(London,United Kingdom),2011,470(7332): 42-43.

〔9〕張健,張啟虹,王曉晨,姚其正.藥物合成策略的近期發(fā)展[J].藥學(xué)進展,2008（10）:433-440.

〔10〕HURYN D M,BRODSKY J L,BRUMMOND K M,et al.Chemical methodology as a source of smallmolecule checkpoint inhibitors and heat shock protein 70(HSP 70)modulators[J].Proceedingsofthe National Academy of Sciences of the United States of America,2011,108(17):6757-6762.

G642

A

1673-260X（2015）09-0262-02

河南省科技發(fā)展計劃項目（142102110050）；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點項目（14A210027）