白真龍，何耀華

醫(yī)用殼聚糖與透明質酸鈉關節(jié)腔內注射治療膝骨關節(jié)炎的療效比較

白真龍，何耀華

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233

目的 研究醫(yī)用殼聚糖對比透明質酸鈉關節(jié)腔注射治療膝骨關節(jié)炎病人的療效和安全性。方法 選擇2015年1月至2015年4月，在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院骨科門診就診的34例膝骨關節(jié)炎患者，其中男11例，女23例，側別：單側8例，雙側26例。平均年齡60歲。根據(jù)隨機、雙盲、平行對照、非劣性比較臨床試驗的原則，受試患者分別隨機分入殼聚糖注射組和透明質酸鈉注射組。在治療結束后6周，及治療結束后12周基于VAS評分；WOMAC評分：包括WOMAC疼痛、關節(jié)僵硬、關節(jié)生理功能評分；受試者總體評分來評估對于研究側膝關節(jié)療效，以及殼聚糖和透明質酸鈉注射液的安全性。觀察治療后關節(jié)疼痛、關節(jié)腔積液及腫脹與關節(jié)功能改善程度。結果患者膝關節(jié)腔注射殼聚糖或透明質酸鈉后，在訪視時研究側膝關節(jié)在平地行走時的疼痛程度減輕，上述相關評分均升高，殼聚糖注射組療效相比透明質酸注射組無明顯差異。結論 關節(jié)內注射殼聚糖對膝骨關節(jié)炎有良好療效，與透明質酸對比無明顯差異，但是注射次數(shù)減少，安全性增高。

殼聚糖；透明質酸；骨關節(jié)炎

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床上常見的退行性關節(jié)病變，該病發(fā)展緩慢，通常的病變特點為關節(jié)軟骨的破壞以及反應性骨質增生，多見于中老年人，女性多于男性，好發(fā)于負重較大的膝關節(jié)。臨床表現(xiàn)為關節(jié)活動受限，關節(jié)畸形，炎癥反應以及劇烈的疼痛[1]，嚴重影響患者日常生活。目前對于骨關節(jié)炎采用多樣化的治療措施以減輕疼痛，改善功能，在疾病前期傾向于采取保守治療，如包括口服藥物以及休息和康復理療在內的保守治療均無效，則可采用透明質酸鈉或殼聚糖行關節(jié)腔內注射。已有諸多報道證實上述藥物對骨關節(jié)炎患者有效[2-4]。然而對于透明質酸鈉與殼聚糖療效和安全性的對比研究尚未見諸報道，本研究隨訪醫(yī)用殼聚糖對照透明質酸鈉關節(jié)腔注射治療膝骨關節(jié)炎的療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 材料和方法

1.1 材料

殼聚糖注射液12mg/m l上海其勝生物制劑有限公司；透明質酸鈉10mg/m l上海昊海生物科技股份有限公司。

1.2 臨床資料

選擇2014年12月31日至2015年3月11日，在上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院骨科門診經(jīng)詢問病史、X線攝片檢查，診斷為膝關節(jié)骨關節(jié)炎的患者為研究對象，根據(jù)入組標準：（1）年齡40～75周歲；（2）符合2009年美國風濕病學會制定的骨關節(jié)炎診斷標準[5]；（3）研究膝骨關節(jié)炎的X-ray證據(jù)為1、2或3分（Kellgren Law rence放射學評分）；（4）研究膝在平地行走時，VAS疼痛評分在50～90 mm之間。對側非研究膝關節(jié)間隙＜40 mm；（5）體質指數(shù)（BM I）≤35 kg/m2。排除標準：膝關節(jié)積液或有其他炎性疼痛性疾病如風濕/類風濕性關節(jié)炎，牛皮癬性關節(jié)炎，痛風等；懷孕和哺乳期婦女；有嚴重心血管（近6月內突發(fā)腦梗死且有后遺癥者、近6月內突發(fā)心肌梗死）、肝臟、腎臟疾?。谎芯肯リP節(jié)周圍皮膚有嚴重皮膚缺損或潰瘍者；已知對本試驗相關藥物成分過敏者；以及其他經(jīng)研究者判斷不適合入選試驗者。最終入選患者34例，其中男11例，女23例，側別：單側8例，雙側26例，平均年齡60歲。

1.3 分組和治療方法

根據(jù)隨機、雙盲、平行對照、非劣性比較臨床試驗的原則，受試患者分別經(jīng)簡單隨機進A組（殼聚糖組）：2m l殼聚糖注射液，每兩周一次，每兩周一次，共3次；B組（透明質酸鈉組）：2 m l透明質酸鈉注射液，每周1次，共5次。注射治療時，患者膝關節(jié)注射區(qū)進行常規(guī)消毒，選取髕骨外上為穿刺點，局麻后經(jīng)皮由關節(jié)間隙穿入關節(jié)腔，回抽到關節(jié)液以確認進入關節(jié)腔，注射試驗用品進入關節(jié)腔。注射完成后，被動活動患膝，以使試驗用品均勻涂布在關節(jié)面。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準所有入選患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.4 患者評估與實驗步驟

告知入選者按時回門診復查，進行基線訪視1.4.1基線訪視

需要完成的工作包括：隨機化分組，記錄各組內患者年齡，BM I指數(shù)，患骨關節(jié)炎（OA）時間，研究側膝關節(jié)的平地行走VAS疼痛評分（注射前評判），研究側膝關節(jié)骨性關節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分、側膝關節(jié)總體評分、側膝關節(jié)K-L評級和生活質量評分，均于注射前評判。采用關節(jié)腔注射，記錄鎮(zhèn)痛藥物的使用情況，記錄不良事件，記錄新的合并用藥，發(fā)放受試者日記，藥物回收并統(tǒng)計數(shù)量（表1）。在訪視3、4、5中只需完成藥物注射及相關記錄，無需評分。1.4.2第6周，第12周訪視

表1 膝關節(jié)炎患者入組時基線情況比較Tab.1 Com parison of baseline conditions in patients with knee arthritis

在基線、注射的最后一次，及在完成所有治療療程的第6周（訪視7）和第12周（訪視8）進行隨訪及臨床、安全性的評價。包括：在平地上行走時的疼痛程度，使用VAS（0～100 mm）進行測量，WOMAC疼痛、僵硬、生理功能評分，受試者總體評分，解救藥物服用劑量和頻率，不良事件和合并用藥信息的收集。最后一次訪視還需行實驗室檢查，以確定生化指數(shù)正常。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS22.0進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用±s表示，符合正態(tài)分布前提下根據(jù)分析內容分表選用單因素方差分析、協(xié)方差分析；計數(shù)資料采用頻數(shù)表示，由于是小樣本，根據(jù)實際分別選用Fisher精確概率法、非參數(shù)秩和檢驗（Mann-Whitney U）。設α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 近期治療結果

患者膝關節(jié)腔注射殼聚糖或透明質酸鈉后，在第6周訪視及第12周訪視時研究側膝關節(jié)在平地行走時的VAS疼痛評分，WOMAC評分，受試者總體評分均改善（表2）。

2.2 安全性評估

體檢患者癥狀減輕，末次實驗室檢查未見生化指數(shù)異常，共發(fā)生不良反應4例（表3），其中兩組發(fā)生，在殼聚糖組（腫脹痛，感冒咳嗽），兩組發(fā)生在透明質酸組（關節(jié)疼痛）。兩組無差別，未影響治療進程及結果。

3 討論

3.1 骨關節(jié)炎的研究進展及腔內注射治療

骨關節(jié)炎是影響人類健康最常見的關節(jié)疾患之一，人群發(fā)病率約為2％～6％，而在年齡大于60歲的成年人中，骨關節(jié)炎發(fā)病率為35％，骨關節(jié)炎是上述人群功能殘疾、造成經(jīng)濟損失和影響社會發(fā)展的主要疾病之一[6]。骨關節(jié)炎發(fā)生與發(fā)展過程中，在全身因素和局部因素綜合作用下，關節(jié)軟骨發(fā)生生化、結構和代謝改變，最終出現(xiàn)關節(jié)軟骨軟化、破潰和局部剝脫以及關節(jié)邊緣骨與軟骨贅生物形成等病理改變，并引起相應臨床癥狀。

表2 膝關節(jié)腔內注射治療前后療效評價Tab.2 Evaluation of the efficacy of intra-articu lar in jection of knee joint

表3 不良事件發(fā)生情況Tab.3 Adverse events

從機械性的損傷到結構蛋白基因突變的多種因素被懷疑與骨關節(jié)炎的發(fā)病有關，雖然滑膜，骨和關節(jié)是疾病過程中主要受破壞的部分，然而更深入的研究揭示了骨關節(jié)炎并非簡單地由于關節(jié)應力而導致的退行性病變，而是與分解代謝有關細胞因子的級聯(lián)反應和炎癥遞質相關[7]，另有研究表明，關節(jié)軟骨退變不僅不可逆，且可因復雜的局部炎癥因子網(wǎng)絡而加速[8]。因此，治療骨關節(jié)炎的最佳著眼點應該放在探究可以保護關節(jié)軟骨的藥物[9]。對于藥物治療骨關節(jié)炎的療效評估雖然有很多種，但主要集中在兩方面：疼痛緩解和功能改善[10]，目前廣泛認為，相比全身系統(tǒng)用藥，關節(jié)腔內局部注射有諸多優(yōu)點，如：提高局部藥物濃度；降低總用藥劑量，避免了全身系統(tǒng)用藥的副作用以及藥物間的相互作用[11]。既往有研究發(fā)現(xiàn)外源性透明質酸和殼聚糖均可有效緩解疼痛、延緩骨關節(jié)炎退變。有實驗發(fā)現(xiàn)其可以促進內源性透明質酸的合成、抑制軟骨細胞的凋亡，進而保護軟骨[12-13]。

3.2 透明質酸治療骨關節(jié)炎的機制

透明質酸是廣泛存在于結締組織，上皮組織以及神經(jīng)組織細胞外基質的陰離子黏多糖復合物，同時也是正常關節(jié)液中的大分子成分，由于其具有黏彈性的特點，在關節(jié)快速活動時起到減震緩沖作用，在關節(jié)緩慢活動時又起到潤滑作用。最初應用在關節(jié)腔注射時是因其在骨關節(jié)炎患者關節(jié)液中濃度降低，經(jīng)由外源注射可以起到補充和更新的作用。然而近來有諸多體內外實驗證實其在保護關節(jié)軟骨以及改善軟骨細胞微環(huán)境方面也發(fā)揮著重要作用[14-18]，在進入關節(jié)腔內后，透明質酸可以覆蓋在關節(jié)軟骨表面，同時在軟骨深層的膠原纖維和硫化蛋白多糖之間均勻分布，由此，透明質酸得以保護軟骨，彌補從軟骨基質到關節(jié)滑膜腔之間蛋白多糖的缺失[19]。關節(jié)腔內注射已被證實與上述過程一致[20-21]。此外，透明質酸還具有抗炎作用，主要機制為減少纖維母細胞的花生四烯酸分泌，降低基質金屬蛋白酶和炎癥介質的產(chǎn)生和活性，從而延緩疾病發(fā)展。然而相對高昂的價格以及頻繁的注射療程是其主要缺點。

3.3 殼聚糖治療骨關節(jié)炎的機制及優(yōu)勢

殼聚糖，是一種天然的可再生資源，由蝦殼提純的高分子化合物殼聚質，經(jīng)羧甲基取代反應后制成的一種聚氨基葡萄糖，其帶有正電荷，以其良好的生物相容性，無毒性，無致免疫原性的特點，廣泛應用于醫(yī)藥學，化妝以及組織重建領域[22]，還可提高結締組織的創(chuàng)傷愈合能力[23]。因其具有高度黏彈性，與正常的關節(jié)液相似，注射入關節(jié)腔后可以模擬關節(jié)滑液的物理作用改善關節(jié)的潤滑狀況，緩解作用于關節(jié)軟骨面的壓力，且能覆蓋在軟骨表面或充填到退變的軟骨裂隙中，防止OA滑液中有害炎性細胞因子與軟骨基質及軟骨細胞接觸。在結構上與軟骨細胞內的黏多糖相似，在體內可完全經(jīng)由酶促自然降解。Liu等[24]對兔前交叉韌帶切斷骨關節(jié)炎模型的關節(jié)腔內注射殼聚糖，發(fā)現(xiàn)殼聚糖有助于防止金屬蛋白酶表達，同時保護關節(jié)軟骨。Usam i等[25]證實，殼聚糖還可以調節(jié)白細胞中骨調素的表達，而后者可以誘導修復細胞的黏附和播散[26]。Zhao等[27]在兔軟骨損傷模型中發(fā)現(xiàn)殼聚糖可以誘導二型膠原和蛋白聚糖基因的表達，有助軟骨修復。醫(yī)用殼聚糖在理化性質上與關節(jié)內的氨基多糖相似，而氨基多糖是軟骨和軟骨基質構成代謝的基礎，所以殼聚糖具有良好的黏彈性和緩沖吸收性，可以黏附與骨軟骨缺損處[28]，甚至可以直接促進軟骨增殖[29]，然而關節(jié)腔內注射透明質酸并不能誘導受損軟骨增值，而這正是骨關節(jié)炎患者能否獲得長期良好療效的關鍵[30]。同時，醫(yī)用殼聚糖和透明質酸鈉相比其生物屏障作用更長，這是由于殼聚糖分子量大在體內能存留數(shù)月，而透明質酸鈉僅留存數(shù)周，故醫(yī)用殼聚糖的效果可能優(yōu)于透明質酸。其次殼聚糖分子量大不易被關節(jié)腔內滑膜的吞噬細胞所吞噬而致敏，形成類抗原傾向，產(chǎn)生過敏反應[31]。

本研究納入大量對于疼痛和功能的主客觀評價方法，且為保持盲態(tài)，殼聚糖組的受試者須在第1周和第3周注射時進行關節(jié)表皮穿刺以模擬關節(jié)腔注射（只穿刺表皮，不進入關節(jié)腔）。最大程度避免由于患者主觀感受而造成的結果偏倚。我們采取更加嚴格的試驗方法以及更大樣本量的患者，利用雙盲性，注射研究者固定人員，避免操作偏倚，療效研究者保持盲態(tài)，程度避免評價偏倚。在藥物管理上，在試驗品和對照品通用的原藥物包裝外，再貼上受試者編號。注射研究者按照藥物外包裝上的受試者編號領取藥物進行注射。殼聚糖低溫2～8℃保存，避光、防止凍結。透明質酸鈉常溫保存。設專人、專柜、上鎖保管。

然而，本次試驗依然存在很多不足，主要包括：（1）未設置安慰劑對比組，有很多報道證實強大的安慰劑效應可以增強治療效果，并且使所體現(xiàn)的結果呈現(xiàn)復雜性[32-33]，且關節(jié)腔內注射本身會給患者以治療有效的暗示，如何克服這種影響尚待研究。（2）隨訪時間偏短，關節(jié)腔內藥物藥效可維持半年以上，隨訪時間短可能對結果產(chǎn)生影響。（3）本次試驗為小樣本，患者數(shù)量有限，在后續(xù)研究中有待進一步擴大。

4 結語

盡管存在上述不足，本研究提示，關節(jié)腔內注射殼聚糖與透明質酸在緩解患者疼痛，改善功能上均有明顯提高，且注射次數(shù)得以明顯減少，安全性提高，所以，殼聚糖相比透明質酸鈉可能為更好的關節(jié)腔注射用藥，同時，殼聚糖價格相對較低，可以顯著降低醫(yī)療費用，減輕患者負擔，改善生活質量。

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Com parison of therapeutic effectof chitosan and sodium hyaluronate intra-articu lar injection in the treatm entof knee osteoarthritis

BAIZhenlong，HEYaohua
The Sith People's Hospital Affiliated to Shanghai JiaoTong University，Shanghai 200233，China

Objective To study the clinicalefficacy and safety in the treatmentof knee osteoarthritis by comparing the therapeutic effect and safety of the treatment of patients with knee osteoarthritis by chitosan with that by sodium hyaluronate injection.M ethods 34 patients with knee osteoarthritiswere selected the Sixth People's Hospital A ffiliated to Shanghai JiaoTong University in January 2015，April，and 11 patients weremale，23 patients were female，8 cases，unilateral，26 cases，bilateral，average age of 60 years.According to the principle of random ized，double blind，parallel controlled，non inferiority trial，patients were random ly divided into several groups，respectively，chitosan groups and sodium hyaluronate injection group.6 weeks after the end of treatment，and 12 weeksafter the treatment，the VAS score：WOMAC score：WOMAC pain，joint stiffness，knee physiological function score，the overall score of subjects to assess the efficacy of the study side of the knee，aswellas the safety of several chitosan and sodium hyaluronate injection.Joint pain，joint effusion and swelling and joint function improvement were observed.Results The pain of knee joint in patients with knee joint cavity was reduced，and the correlation score was higher than that in the treatment group.Conclusion There is a good effect of intra-articular injection of chitosan in the knee osteoarthritis with no significant difference in comparison with SHIGroups，but the numberof injections decreasesand the safety increases.

Chitosan；Hyaluronic acid；Osteoarthritis

R684.3

A

2095-378X（2015）03-0163-06

10.3969/j.issn.2095-378X.2015.03.006

白真龍（1988—），男，研究生在讀，研究骨關節(jié)科與關節(jié)鏡外科

何耀華，電子信箱：heyaohuavip@126.com