楊揚　周怡　張杰　劉冰　劉海紅　張亞梅　劉世琳　張曉絮　陳敏

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室（北京100045）

萬古霉素對幼兒聽力的影響研究

楊揚周怡張杰劉冰劉海紅張亞梅劉世琳張曉絮陳敏*

首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科

兒童耳鼻咽喉頭頸外科疾病北京市重點實驗室（北京100045）

目的觀察萬古霉素的使用對幼兒聽力的影響。方法回顧分析于2014年1月至2014年6月北京兒童醫(yī)院感染科收治的急性感染患兒，治療方案中使用萬古霉素的患兒22名，分別在用藥前及用藥后進行聽力學檢測，分析患兒用藥前后、伴隨用藥、不同用藥時長的聽力閾值、閾值潛伏期情況；比較萬古霉素近期藥效對聽力的影響；分析用藥后肝腎功異常情況與聽力學的關(guān)系。統(tǒng)計學方法為配對t檢驗或秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果共納入2月-59月患兒22名，中位數(shù)年齡為28月，所有患兒用藥前后的聽性腦干反應(yīng)閾值、Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波潛伏期及Ⅰ-Ⅴ波間期變化均無統(tǒng)計學差異；合并用藥組（13例）和非合并用藥組（9例），組間聽力學變化無統(tǒng)計學差異；依據(jù)肝腎功能結(jié)果分正常組（14例）和異常組（8例），組間聽力學變化無統(tǒng)計學差異；依據(jù)用藥時長分小于10天組（12例），大于10天組（10例），組間聽力學變化無統(tǒng)計學差異。結(jié)論1）萬古霉素中短期的使用對幼兒的聽力無明顯損害；2)合并用藥、用藥時長、伴發(fā)的肝腎功能損害沒有增加聽力損害的風險

萬古霉素；聽力學；兒童

萬古霉素屬糖肽類抗生素,由東方鏈霉菌菌株所產(chǎn)生，其結(jié)構(gòu)為線性多肽，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌有較強的殺菌作用[1]。萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)主要包括腎毒性和耳毒性。有文獻提出年齡大于53歲的成人在單獨使用萬古霉素治療后出現(xiàn)了高頻聽力下降的比例高達19%[2]，萬古霉素的臨床應(yīng)用是否會對兒童的聽力產(chǎn)生影響目前沒有明確的數(shù)據(jù)，同時聽力學特征描述也缺少相關(guān)報道。我們選取了我院2014年1月至2014年6月間使用萬古霉素的患兒22例分分析使用萬古霉素前后聽力學變化的差異，以期為臨床應(yīng)用提供指導。

1　資料與方法

1.1臨床資料

22例中男孩11例，女孩11例，男女比為1:1；年齡2個月～4歲11個月，中位年齡為2歲4個月。入組病人均為罹患重癥肺炎的病人，其中9例合并有胸腔積液，1例合并有膿毒血癥，萬古霉素的治療療程最短7天，最長25天，平均9.5天，所用病人經(jīng)治療后肺炎均達到治愈標準。隨訪時間為一個月。

入組標準：住院期間使用萬古霉素-穩(wěn)可信,日本禮來公司；聲阻抗檢查為A型曲線或“雙峰型”。

排除標準：既往有感音神經(jīng)性耳聾病史；伴有先天頜面部發(fā)育畸形；治療期間合并使用其他耳毒性藥物,合并化膿性腦膜炎患兒（考慮到化膿性腦膜炎本身導致聽力障礙發(fā)生率約為10-30%[3]，故予以排除）。

分組情況：（1）依據(jù)是否同時使用其他抗生素，分為合并用藥組及非合并用藥組。（2）依據(jù)萬古霉素療程，分為小于等于10天組及大于10天組。（3）依據(jù)用藥后有無肝腎功能異常，分為肝腎功能正常組及肝腎功能異常組。

1.2治療方法

入院后血和/或痰、腦脊液、分泌物培養(yǎng)結(jié)果為肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌、星座鏈球菌藥敏試驗對萬古霉素敏感。根據(jù)患兒年齡、體重計算用藥劑量均為15mg/kg，間隔12 h給藥1次。

1.3聽力學檢測項目

聽力學檢測：聲阻抗檢查和聽性腦干反應(yīng)閾值。對所有研究兒童均進行誘導睡眠，誘導劑為10%水合氯醛。測聽室本底噪音＜25dBnHL。

聽性腦干反應(yīng)閾值采用丹麥ICS公司誘發(fā)電位儀，TDH39型耳機，記錄電極置前額發(fā)際，參考電極置同側(cè)乳突區(qū)，極間電阻≤5kΩ，用連續(xù)短聲交替波刺激；濾波寬帶100-3000Hz，掃描時間10ms，速率21.1次/秒，疊加次數(shù)1024次；每耳至少重復(fù)2次，以能引出可重復(fù)波Ⅴ的最小刺激聲強作為反應(yīng)閾值。

結(jié)果判斷：正常標準：以反應(yīng)閾≤30dBnHL為聽力正常標準；

異常判斷標準[4]：主波I、III、V消失或分化不良，重復(fù)性差；I、III、V波潛伏期與I-V波間期延長。

1.4觀察指標

所有入組患兒的用藥前、用藥后一個月聽性腦干反應(yīng)閾值、I波III波、V波潛伏期及I-V波間期，及各觀察組內(nèi)患兒的聽性腦干反應(yīng)閾值、I波、III波、V波潛伏期及I-V波間期及閾值變化（即用藥前后的差值）。

1.5統(tǒng)計學處理

對上述各項記錄數(shù)據(jù)進行分類和匯總處理，采取統(tǒng)計學軟件SPSS 20對上述匯總數(shù)據(jù)進行分析和處理，所有入組患兒的用藥前后的聽力變化采用配對t檢驗，兩組間的聽力學變化比較采用秩和檢驗，P＜0.05具有統(tǒng)計學意義。數(shù)據(jù)結(jié)果用均值±標準差表示。

2　結(jié)果

22例入組病人均順利完成用藥前后的聽力學資料的采集，相關(guān)結(jié)果如下：

2.1一般信息

入組病人隨訪至用藥后一月，無失訪病人，所有病人均無合并其他已知的耳毒性藥物。入組病人中合并使用其他抗生素的病人共13例，其中合并用藥為頭孢菌素類的10例，合并用藥為青霉素類的3例。病人分組情況詳見表1。

表1　患兒臨床資料

2.2用藥前后聽力情況，用藥前后的聽力學變化無統(tǒng)計學差異，詳見表3。用藥前后聽閾、I、III、V波潛伏期、I-V波間期變化無統(tǒng)計學意義，但是III、V波潛伏期及I-V波間期在用藥前后都有延長。

表2　病原學檢查結(jié)果

表3　用藥前后的聽力學變化

2.3有合并用藥組和無合并用藥組的聽力變化情況，兩組間的聽力學變化無統(tǒng)計學差異，詳見表4。

表4　有無合并用藥的聽力學變化

2.4療程多于10天組及療程小于等于10天組的聽力變化情況，兩組間的聽力學變化無統(tǒng)計學差異，詳見表5。

表5　不同療程的聽力學變化

2.5肝腎功正常組和肝腎功異常組的聽力變化情況，兩組間的聽力學變化無統(tǒng)計學差異，詳見表6

3　討論

萬古霉素化學分子式為：C66H76Cl3N9O24，其藥代動力學參數(shù)：清除半衰期（half life,T1/2）為4～8小時。可能的副作用有：低血壓、心動過速、靜脈炎、腎毒性、耳毒性、高敏反應(yīng)、寒戰(zhàn)、皮疹以及發(fā)熱等，其中耳毒性最受關(guān)注。近年來，革蘭陽性菌在細菌感染中比例日益增高，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRsP)，表皮葡萄球菌(MRSE)及多種耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT)等的出現(xiàn)，逐漸成為醫(yī)院感染的主要病原菌[1]，導致萬古霉素的應(yīng)用日趨廣泛，除了應(yīng)用于重癥監(jiān)護病房的醫(yī)院感染和膿毒癥病例，它也被用于治療肺炎、膿胸、心內(nèi)膜炎、骨髓炎以及軟組織膿腫等病例中[5]。本組研究患兒罹患重癥肺炎、膿毒血癥、胸腔積液，病原菌檢查主要為肺炎鏈球菌（18/22，82%）,使用常規(guī)抗生素治療無效，具有萬古霉素的使用指征。

表6　有無肝腎功異常的聽力學變化

萬古霉素確切的耳毒性機制尚不明確，文獻報道：超高的藥物劑量（血藥濃度超過80μg/ml）、療程長、老年及腎功能不全被認為是增加萬古霉素誘發(fā)聽力損害的危險因素[6]，進一步的分析會發(fā)現(xiàn)：后面三種因素都會導致萬古霉素在體內(nèi)蓄積，體內(nèi)藥量的增加才是聽力損害的真正原因。萬古霉素與劑量相關(guān)的耳毒性的文獻報道[7]是這一分析的有力佐證。本組研究，在用藥結(jié)束后一月進行聽力復(fù)查，體內(nèi)藥物基本代謝清除，用藥前后聽閾變化無顯著性差異，提示在推薦劑量下規(guī)范用藥（本組用藥劑量為15mg/kg次，間隔12小時給藥）聽力損傷的風險較小。但是也有研究認為，即使大劑量的使用萬古霉素也不導致耳毒性[8]，單獨使用萬古霉素耳毒性風險較低[9]。本研究進一步觀察合并用藥、用藥時長以及肝腎功能狀態(tài)對使用萬古霉素的兒童聽力的影響，結(jié)果顯示不同組別間用藥前后的聽力均無統(tǒng)計學差異，這也進一步證實了規(guī)定藥物劑量下的藥物安全性。

本研究提示了萬古霉素使用的安全性，但萬古霉素耳毒性機理仍然值得探討。早期的動物活體實驗證明[10-11]，在中小劑量下，萬古霉素并不產(chǎn)生耳毒性，只有大劑量和長期使用才有可能出現(xiàn)一定程度的聽力損害：在豬的動物試驗中，300mg/kg的萬古霉素腹腔內(nèi)持續(xù)給藥11-17天，聽性腦干反應(yīng)閾值有提高。國內(nèi)有學者應(yīng)用內(nèi)耳器官離體培養(yǎng)技術(shù)來觀察不同濃度的萬古霉素對體外培養(yǎng)耳蝸毛細胞的影響，結(jié)果顯示：給予不同濃度的萬古霉素后離體耳蝸內(nèi)、外毛細胞未發(fā)生壞死和缺失，毛細胞密度與正常對照組無差別，說明萬古霉素對體外培養(yǎng)的小鼠耳蝸毛細胞無損傷作用[12]。ABR的I、III、V波分別代表蝸神經(jīng)、蝸核、外側(cè)丘系的功能，本研究中用藥前后均存在III、V潛伏期及I-V波間期的延長，提示聲音在蝸后的傳導存在延遲，是因為重癥感染的影響還是別的原因，有待進一步研究。結(jié)合離體培養(yǎng)耳蝸毛細胞的結(jié)論[12]，這一結(jié)果提示我們?nèi)f古霉素的耳毒性靶點可能在蝸后。

有研究發(fā)現(xiàn)：萬古霉素與新生兒聽力損傷有關(guān)[13]，有報導發(fā)生率達6.8%[14]，但新生兒是個特殊群體，其聽力損傷的危險因素諸多，如感染、高膽紅素血癥、低體重、家族史等，研究中發(fā)生聽力損害的病例不能肯定是單一的萬古霉素使用所致。另有萬古霉素相關(guān)的聽力損傷報道，主要考慮與高齡及與耳毒性藥物（如鏈霉素）聯(lián)用有關(guān)[15]。本組病例中沒有新生兒病例，對此論點尚不能提供有力支持。在本組病例致病菌種方面，病原學檢查主要是肺炎鏈球菌，目前尚無該菌群造成感音神經(jīng)性耳聾的文獻報道。有報道萬古霉素造成的耳毒性病人在用藥前就存在腎功能不全[5]，而本組患兒36%（8/22）存在肝腎功能損害，用藥后聽力并未受到影響。這些結(jié)論中的差異提示我們?nèi)f古霉素耳毒性的研究還需深入。

本研究存在不足之處在于缺乏對萬古霉素藥物濃度的監(jiān)測，尚不能肯定藥物濃度對聽力的影響。由于本組患兒均為幼兒，主觀不能描述聽力的變化，僅僅依靠一次的聽力檢測結(jié)果不能除外聽力的波動。此外，本研究的病例數(shù)目較少，尚需進一步擴大樣本量以避免抽樣誤差的影響，僅以目前的研究結(jié)果提示：規(guī)范用藥下的萬古霉素使用對兒童的聽力而言是安全的;萬古霉素中短期的使用對幼兒的聽力無明顯損害；合并用藥、用藥時長、伴發(fā)的肝腎功能損害沒有增加聽力損害的風險。

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Effectsof Vancom ycin on Hearing in Young Children

YANGYang,ZHOUYi,,ZHANGJie，LIUBing，LIUHaihong,ZHANGYamei,LIUShilin，ZHANGXiaoxu, CHENMin*
DepartmentofOtolaryngology Head and Neck Surgery，Beijing Children’sHospital;Beijing Key Laboratory for Pediatric DiseasesofOtolaryngology,Head and Neck Surgery,CapitalMedicalUniversity,Beijing 100045,Chin
Corresponding author:CHENMinEmail：cmile@sina.com

Object To determ ine whether vancomycin affects hearing in children.M ethods Twenty two children diagnosed w ith acute infection were treated w ith vancomycin at Beijing Children’s HospitalⅠnfectious Disease Department from January 2014 to June 2014.Patients’hearing was tested using auditory brainstem responses(ABR)before and after vancomycin treatment.Relations between treatmentcourse,co-adm inistered medications,liver and/or kidney functions and hearing results were analyzed using paired t test or rank-sum test,w ith P＜0.05 representing statistical significance.ResultsⅠn the 22 patients(aged from 2 months to 59monthsw ith amedian age of 28months),ABR thresholdsat4 kHz,latenciesofwaveⅠ,ⅠⅠⅠandⅤand theⅠ-Ⅴinterpeak latency showed no statistically significantdifferences before and after vancomycin treatment,orwhen compared between those treated w ith(n=13)orw ithout(n=9)additional co-adm inisteredmedications.Nor did hearing show statistically significant differenceswhen compared between patientsw ith(n=8) orw ithout(n=14)co-existing abnormal liver and/or kidney functions.No significantdifference in hearing was seen between patients treated for less than 10 days(n=12)and those treated beyond 10 days(n=10).Conclusion 1)The use of vancomycin has no damaging effects on hearing in young children over short term.2)However,potentially increased risks for hearing damage associated w ith co-adm inistration of medications,prolonged duration of treatmentorabnormal live/kidney functionsmay need further studies.

Ⅴancomycin；Audiology；Children

R987

A

1672-2922（2015）03-403-04

10.3969/j.issn.1672-2922.2015.03.005

楊揚，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒童耳鼻咽喉科學

陳敏，Email：cmile@sina.com

2015-9-8)