中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會移植學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

據(jù)統(tǒng)計，中國每年超過30萬人死于肝細(xì)胞癌（肝癌），占全球肝癌死亡人數(shù)的一半左右。而肝移植被全世界認(rèn)可為治療終末期肝病的有效手段之一。自20世紀(jì)90年代掀起第二次肝移植熱潮以來，我國肝移植事業(yè)發(fā)展迅猛，呈專業(yè)化和規(guī)模化態(tài)勢，在移植數(shù)量和質(zhì)量方面已接近或達(dá)到西方發(fā)達(dá)國家水平。截至2014年4月，中國肝移植注冊網(wǎng)站登記肝移植26 751例。目前，肝移植在全國范圍內(nèi)已得到廣泛開展，亟待相關(guān)臨床實踐指南來指導(dǎo)全國肝移植工作更規(guī)范、安全、有效地開展。中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會移植學(xué)組及中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織專家制訂了《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》（以下簡稱指南），重點闡述肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)前降期治療、受者抗病毒治療、受者免疫抑制劑應(yīng)用、術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)防治5個部分內(nèi)容。

1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

本指南采用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級主要參考2001牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)（表1），推薦意見強(qiáng)度參考GRADE系統(tǒng)推薦分級等［1-2］。

表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)

2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)（表2）

供肝短缺是世界性難題，故應(yīng)將寶貴的供肝資源優(yōu)先分配給肝移植的最大獲益者。心臟死亡器官捐獻(xiàn)（DCD）是中國目前拓展供肝來源的主要方向，而活體肝移植在有豐富移植經(jīng)驗的醫(yī)療單位已成為一項成熟技術(shù)［3］。1996年，Mazzaferro等提出米蘭標(biāo)準(zhǔn)后，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌肝移植受者獲得了長期生存［4-7］。但米蘭標(biāo)準(zhǔn)對肝癌大小和數(shù)目的限制過于嚴(yán)格，更重要的是忽略了腫瘤的生物學(xué)特性。如果根據(jù)米蘭標(biāo)準(zhǔn)，中國大多數(shù)肝癌患者將失去肝移植機(jī)會。近年來國際上涌現(xiàn)出一些新的肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)，如加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）標(biāo)準(zhǔn)、Up-to-Seven標(biāo)準(zhǔn)等，這些新標(biāo)準(zhǔn)提出的共同目的是擴(kuò)大受者人群并取得與米蘭標(biāo)準(zhǔn)相似的移植生存率［8-9］。2008年，中國提出的杭州標(biāo)準(zhǔn)是國際上率先引入腫瘤生物學(xué)特性和病理學(xué)特征的肝移植標(biāo)準(zhǔn)，這是對以往局限于腫瘤形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的巨大突破。研究結(jié)果證實：無論是尸體肝移植還是活體肝移植，符合杭州標(biāo)準(zhǔn)的肝移植受者均獲得滿意的術(shù)后生存率［10-15］。近年來，對于肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)者，如符合肝移植準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)專家主張進(jìn)行搶救性肝移植；對于肝癌肝移植術(shù)后移植物失功能者，再次肝移植應(yīng)審慎考慮［16-17］。

3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療（表3）

肝癌肝移植術(shù)前腫瘤降期治療是通過一系列治療手段，減輕腫瘤負(fù)荷，降低分期，使不滿足肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的患者能夠被納入移植標(biāo)準(zhǔn)，獲得肝移植機(jī)會。降期治療主要適用于不符合現(xiàn)有肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，且無門靜脈主干或下腔靜脈等大血管侵犯、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者［18-21］。降期治療的方法主要有局部消融治療和肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）等［18-19，22］。局部消融治療包括射頻消融（RFA）、微波消融、冷凍消融和經(jīng)皮注射無水乙醇等方法。降期治療的療效采用增強(qiáng)CT和磁共振成像（MRI）檢查結(jié)合甲胎蛋白（AFP）進(jìn)行評估，評價指標(biāo)包括腫瘤大小、數(shù)目和AFP水平等［22-28］。目前有研究結(jié)果顯示：多種治療方法的聯(lián)合應(yīng)用可達(dá)到更好的降期療效［29］。

表2 肝癌肝移植受者選擇標(biāo)準(zhǔn)的推薦等級

表3 肝癌肝移植術(shù)前降期治療的推薦等級

4 肝癌肝移植受者抗病毒治療（表4）

中國肝癌肝移植受者90%以上與乙型肝炎病毒（HBV）感染相關(guān)。肝移植前HBV載量高以及肝移植后乙型病毒性肝炎（乙肝）復(fù)發(fā)的受者，肝癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加，因此，對乙肝肝移植受者盡早進(jìn)行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，提高受者的長期生存率［30-32］。HBV載量高的等待肝移植患者應(yīng)采用恩替卡韋等強(qiáng)效、高耐藥屏障核苷類似物（nucleostide analogues，NAs）治療。肝移植術(shù)中無肝期應(yīng)給予乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）。肝移植術(shù)后的主要抗病毒治療方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中恩替卡韋或替諾福韋的聯(lián)合方案能更好地預(yù)防移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)［33-38］。應(yīng)用無激素免疫抑制方案可降低移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率［39］。此外也有肝移植患者術(shù)后接種乙肝疫苗預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的報道，其臨床應(yīng)用尚有爭議［40-42］。中國丙型肝炎病毒（HCV）感染患者呈增多趨勢，HCV RNA陽性患者如肝功能Child-Pugh評分≤7分，術(shù)前宜進(jìn)行抗病毒治療，移植術(shù)后須經(jīng)病理檢查確認(rèn)丙型病毒性肝炎 （丙肝）復(fù)發(fā)后方可給予抗HCV治療［43］。

表4 肝癌肝移植受者抗病毒治療的推薦等級

5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用（表5）

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）的應(yīng)用是肝移植后肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素［44］。對于肝癌肝移植受者，腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險與其侵襲性及機(jī)體的免疫功能有關(guān)，受者處于強(qiáng)免疫抑制狀態(tài)時其免疫監(jiān)視系統(tǒng)受到破壞，促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而免疫抑制劑量不足則容易誘發(fā)排斥反應(yīng)。如何維持這一平衡，目前尚無定論［45-47］。對肝癌肝移植受者目前尚不建議將免疫抑制劑全線撤除，但主張個體化的低劑量免疫抑制方案［45］。近年來臨床上有糖皮質(zhì)激素早期撤除、無糖皮質(zhì)激素及使用具有腫瘤抑制作用的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（西羅莫司為代表）的成功應(yīng)用方案［44，48-50］。目前臨床上主要的免疫抑制方案為：① 他克莫司（FK506）或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯（MMF）+糖皮質(zhì)激素；② 白細(xì)胞介素（IL-2）受體阻滯劑+西羅莫司+ MMF +糖皮質(zhì)激素；③ IL-2受體阻滯劑+ MMF +他克莫司/西羅莫司［51-54］。

表5 肝癌肝移植受者免疫抑制劑應(yīng)用的推薦等級

6 肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的防治（表6）

肝癌肝移植術(shù)后5年肝癌復(fù)發(fā)率可達(dá)20.0%～57.8%，故復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的防治十分重要［9，55］。肝癌的形態(tài)學(xué)特征（大小、數(shù)目等）、分期、組織學(xué)分級以及生物學(xué)特性等，應(yīng)作為術(shù)后用藥的重要參考，制訂個體化治療方案。

肝癌肝移植術(shù)后可能存在針對腫瘤的免疫逃逸，故應(yīng)給予受者一定療程的術(shù)后治療，以期盡可能地減少微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。選用碘131美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼治療以及系統(tǒng)性化療（如奧沙利鉑或阿霉素分別與氟尿嘧啶聯(lián)合使用），均可為部分受者提供一定的生存獲益［56-59］。

對于肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者，應(yīng)用索拉非尼治療，可延長受者生存時間［18，60-62］。肺轉(zhuǎn)移灶如可切除，首選手術(shù)切除［63］。移植肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶的局部治療包括手術(shù)切除、TACE、局部消融等［64-66］。有專家提出放療、再次肝移植等可作為治療的選擇。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用。

表6 肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)防治的推薦等級

《中國肝癌肝移植臨床實踐指南（2014版）》編審委員會成員名單

編審專家組組長：鄭樹森

編審專家組成員（按姓氏拼音排序）：

陳規(guī)劃 陳 實 陳孝平 陳燕凌 陳知水 陳忠華

丁義濤 董家鴻 竇 劍 竇科峰 杜國盛 段偉東

傅志仁 高 杰 高良輝 何曉順 賀 強(qiáng) 景鴻恩

李 波 李 立 李 寧 李玉民 劉景豐 劉 軍

盧實春 呂國悅 明英姿 彭承宏 彭貴主 彭志海

錢建民 沈 巖 沈中陽 石承先 時 軍 孫軍輝

孫玉嶺 王偉林 溫 浩 吳 健 吳忠鈞 夏 強(qiáng)

徐 驍 嚴(yán)律南 楊廣順 楊家印 楊 揚(yáng) 楊占宇

葉啟發(fā) 臧運(yùn)金 張 峰 張 珉 張水軍 鄭樹森

周 琳 朱繼業(yè) 朱志軍

執(zhí) 筆：

徐 驍 李建輝 高 峰 陳 峻 舒哲悅 方維佳 衛(wèi) 強(qiáng)