周艷霞，韓漫夫，白潤(rùn)濤，胡亞男，龍霞，陳旭彬

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臨床研究

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病33例臨床分析

周艷霞，韓漫夫，白潤(rùn)濤，胡亞男，龍霞，陳旭彬

目的 探討運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(MND)的病因和臨床特點(diǎn)。方法 回顧分析運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病33例的一般狀況、臨床表現(xiàn)、既往史以及實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果MND以肌無(wú)力、肌肉萎縮、肌肉跳動(dòng)為首發(fā)癥狀，累及部位以頸髓、腰髓為主，常累及2～3部位。四肢肌電圖檢查：廣泛神經(jīng)源性損害30例(90.1%)，胸鎖乳突肌肌電圖檢查神經(jīng)源性損害21例(63.6%)。肌萎縮側(cè)索硬化是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的最常見(jiàn)類(lèi)型，MND可合并其他變性病，也可合并腦血管病，以對(duì)癥治療為主，不同的臨床類(lèi)型預(yù)后不同。結(jié)論 對(duì)于存在進(jìn)行性肌肉萎縮及肌無(wú)力的多系統(tǒng)變性或腦血管病患者，常規(guī)進(jìn)行肌電圖檢查對(duì)于診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病意義重大。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元??；額顳葉變性；腦梗死；連枷臂綜合征

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.022

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron disease，MND)是一種較少見(jiàn)的純運(yùn)動(dòng)損害的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，以進(jìn)行性肌無(wú)力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征為特征[1]，目前病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其是否合并其他系統(tǒng)變性病或腦血管病，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少?，F(xiàn)對(duì)MND 患者33例作一臨床分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2006年4月—2014年4月我院住院MND患者33例，男19例，女14例，男女之比為1.34∶1；發(fā)病年齡：≤30歲2例(6.06%)，31～40歲2例(6.06%)，41～50歲7例(21.21%)，51～60歲7例(21.21%)，>60歲15例(45.45%)，平均(55.68±11.90)歲。體力勞動(dòng)者5例，工人1例，運(yùn)輸服務(wù)業(yè)1例，職員2例，工程師1例,退休人員23例。

1.2 既往史與家族史 33例患者均無(wú)明確有毒物質(zhì)接觸史及家族史。有吸煙史5例(15.15%)，飲酒史6例(18.18%)，高脂血癥5例(15.15%)，高尿酸血癥3例(9.09%)，頸動(dòng)脈硬化6例(18.18%)，頸椎病史5例(15.15%)，腦動(dòng)脈硬化4例(12.12%)，高血壓病9例(27.27%)，糖尿病3例(9.09%)，慢性濕疹、皮疹3例(9.09%)，房顫2例(6.06%)，腦梗死2例(6.06%)，腦出血2例(6.06%)，慢性腎功能不全2例(6.06%)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫2例(6.06%)，冠心病1例(3.03%)，慢性支氣管炎1例(3.03%)，缺血性腸病1例(3.03%)，下肢靜脈血栓1例(3.03%)，自主神經(jīng)功能障礙1例(3.03%)，外傷史2例(6.06%)，骨折病史2例(6.06%)。

1.3 首發(fā)癥狀 構(gòu)音不清7例(21.21%)，飲水嗆咳7例(21.21%)，肌無(wú)力(包括上下肢)26例(78.79%)，肌肉萎縮(包括上下肢)26例(78.79%)，肌肉跳動(dòng) 11例(33.33%)，肢體麻木3例(9.09%)，肢體疼痛1例(3.03%)。首發(fā)癥狀累及部位：頸髓22例(66.67%)，腰髓21例(63.63%)，延髓7例(21.21%)。

1.4 癥狀與體征 33例均有肌萎縮。單純累及上肢5例(15.15%)，單純累及下肢 1例(3.03%)，單純累及舌肌3例(9.09%)，上肢和舌肌受累1例(3.03%)，下肢和舌肌受累2例(6.06%)，上下肢受累11例(33.33%)，上、下肢和舌肌或頸肌混合受累10例(30.30%)，舌肌震顫6例(18.18%)，肌肉跳動(dòng)11例(33.33%)，球麻痹28例(84.85%)。錐體束征(肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，病理征陽(yáng)性)29例(87.88%)，體位性低血壓3例(9.09%)，精神障礙2例(6.06%)，癡呆2例(6.06%)，感覺(jué)障礙2例(6.06%)，自主神經(jīng)功能障礙1例(3.03%)，性欲減退1例(3.03%)。

1.5 病變部位 3個(gè)部位26例(78.79%)，2個(gè)部位6例(18.18%)，1個(gè)部位1例(3.03%)。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 四肢肌電圖檢查33例：廣泛神經(jīng)源性損害30例(90.91%)，其中提示廣泛慢性神經(jīng)源性損害1例(3.03%)，肌電圖合并腕管綜合征1例(3.03%)；雙側(cè)脛、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)功能障礙1例(3.03%)，1例肌電圖提示：雙側(cè)正中神經(jīng)遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)傳導(dǎo)異常，不排除合并雙側(cè)腕管綜合征可能,肌電圖檢查未見(jiàn)明顯異常2例(6.06%)。胸鎖乳突肌肌電圖檢查33例：神經(jīng)源性損害21例(63.64%)，未見(jiàn)異常6例(18.18%)。磁共振檢查：頸段13例(39.39%)均提示頸椎退行性病變，未見(jiàn)椎管狹窄及脊髓壓迫；頭顱20例(60.60%)：提示多發(fā)腔隙性腦梗死9例(27.27%)，腦內(nèi)多發(fā)缺血灶8例(24.24%)，腦白質(zhì)病變2例(18.18%)，額顳葉萎縮2例(18.18%)。腫瘤標(biāo)志物檢查7例(21.21%)，甲狀腺功能檢查5例(15.15%)，正電子發(fā)射斷層掃描(PECT)檢查1例(3.03%)，重復(fù)電刺激試驗(yàn)3例(9.09%)，均未見(jiàn)異常。

1.7 診斷及分型 肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic late-ral sclerosis，ALS)的診斷參照修訂的Elescorial診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，對(duì)可疑患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察達(dá)到確診或擬診后才納入本組，根據(jù)最后1次就診情況分型。確診ALS 24例(72.72%)，進(jìn)行性脊肌萎縮(progressive spirnal muscular atrophy，PSMA)4例(12.12%)，原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS) 1例(3.03%)，特殊類(lèi)型4例(12.12%)；其中合并胃腸自主神經(jīng)功能障礙及體位性低血壓1例(3.03%)，合并癡呆1例(3.03%)，合并體位性低血壓、癡呆、性功能障礙1例(3.03%)，合并體位性低血壓1例(3.03%)。

1.8 治療與轉(zhuǎn)歸 全部患者均以對(duì)癥治療為主，包括吞咽、呼吸、構(gòu)音、痙攣、疼痛、營(yíng)養(yǎng)障礙等并發(fā)癥和伴隨癥狀的治療。有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸3例，無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸2例，利魯唑治療2例(療程0.5年)，其中1例存活時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12年。隨訪(fǎng)期間 33例中確定死亡9例(病程1～12年，中位病程4.33年，其中7例為ALS，中位病程為3.36年)，惡化、呼吸衰竭3例，好轉(zhuǎn)1例，維持原狀5例，家屬拒絕提供患者相關(guān)信息15例。

2 討 論

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一系列以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)性變性疾病。臨床表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的不同組合，特征表現(xiàn)為肌無(wú)力和萎縮、延髓麻痹及錐體束征，感覺(jué)系統(tǒng)不受累，多中年發(fā)病，目前主要分ALS、PSMA、PBP、PLS等4種類(lèi)型，其中ALS最為常見(jiàn)[3，4]。本組患者均為獲得性，無(wú)家族史，可能跟病例數(shù)較少有關(guān)。本組男女發(fā)病年齡略低于國(guó)外，但年齡偏大[5]。

既往研究認(rèn)為MND是一種純運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的疾病，沒(méi)有感覺(jué)系統(tǒng)、智能、錐體外系及自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)[6]。但是，臨床觀察卻發(fā)現(xiàn)一小部分MND患者出現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)以外的表現(xiàn)，如癡呆、錐體外系癥狀(帕金森綜合征)、感覺(jué)異常和膀胱直腸功能障礙等，并把伴有少見(jiàn)表現(xiàn)的MND稱(chēng)為不典型MND[7]。流行于美國(guó)關(guān)島的帕金森綜合征—癡呆—肌萎縮側(cè)索硬化復(fù)合征是一種地方性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，在國(guó)內(nèi)也見(jiàn)個(gè)案報(bào)道[8]。越來(lái)越多的研究說(shuō)明，MND合并癡呆尤其是額顳葉變性的患者不在少數(shù)，并提出MND合并額顳葉變性(frontotemporal lobar degeneration，F(xiàn)TLD)的概念，最近國(guó)外的研究顯示其發(fā)病率為10%～28%[9，10]，而且MND患者的記憶功能障礙可能與病程長(zhǎng)短無(wú)明顯關(guān)系。1991年有報(bào)道在MND患者的腦和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)泛素化團(tuán)樣或圓狀包涵體成為MND的特征性病理改變，這些改變也出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)非運(yùn)動(dòng)區(qū)，包括額顳葉皮質(zhì)、新紋狀體、黑質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞以及營(yíng)養(yǎng)不良的軸索等，被認(rèn)為與MND患者癡呆、錐體外系病變等一系列臨床表現(xiàn)相關(guān)，從而改變了MND為單一運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受累的傳統(tǒng)觀點(diǎn)[11]。2006年研究者們明確了TAR DNA結(jié)合蛋白43(trans-activation response DNA-binding protein 43, TDP-43)是MND患者腦和脊髓中泛素陽(yáng)性、Tau蛋白和突觸蛋白陰性包涵體的主要成分[12]。而且在MND及FTLD患者均可見(jiàn)TDP-43的異常沉積，進(jìn)一步證實(shí)它們的相關(guān)性。本組33個(gè)病例分析進(jìn)一步證實(shí)了MND是一種以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)變性為核心特征的涉及多個(gè)系統(tǒng)的變性疾病。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病，目前對(duì)本病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確。其中比較公認(rèn)的有自由基氧化學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子障礙、自身免疫機(jī)制、病毒感染及環(huán)境因素等[13]。有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者與正常人群相比，患甲狀腺疾病的概率增高，患者親屬中患免疫疾病者數(shù)量也明顯增多[14]，本組2例患者存在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，支持上述研究報(bào)道。但也有研究者和臨床醫(yī)師認(rèn)為這些抗體與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的關(guān)系不大，因?yàn)楹股窠?jīng)節(jié)苷GM1的抗體血清對(duì)培養(yǎng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元并沒(méi)有毒性，使用免疫抑制劑治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病并不理想[14]。有報(bào)道腦梗死合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病[15，16]，結(jié)合本組1例同時(shí)合并腦梗死及腦出血，1例合并腦梗死，1例合并腦出血，這些運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者均繼發(fā)于腦梗死或腦出血后2～3年，而且患者本身腦梗死或腦出血癥狀均較輕，后遺癥狀也輕，突發(fā)出現(xiàn)四肢無(wú)力漸進(jìn)性加重伴肌肉萎縮，行肌電圖檢查提示存在廣泛神經(jīng)源性損害。究其原因可能與卒中發(fā)病時(shí)氧自由基的產(chǎn)生過(guò)多或機(jī)體抗氧化功能下降，而神經(jīng)細(xì)胞代謝高度需氧，抗氧化系統(tǒng)成分少，因此它最容易受到自由基攻擊，發(fā)生變性壞死。既往研究就曾報(bào)道AD和腦血管病存在共病現(xiàn)象[17]，流行病學(xué)研究結(jié)果表明，血管性疾病的危險(xiǎn)因素也都是AD的重要危險(xiǎn)因素，這與淀粉樣血管病及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有關(guān)，而且AD患者早期就存在腦血管儲(chǔ)備功能下降，提示微血管的早期損傷。那么MND是否和血管病也存在共病現(xiàn)象，本研究超過(guò)半數(shù)的病例存在腦血管的高危因素或腦血管相關(guān)篩查提示存在腦動(dòng)脈硬化或頸動(dòng)脈硬化，支持共病現(xiàn)象的存在，而且均無(wú)大血管的狹窄，而且梗死或出血部位均在皮質(zhì)下或基底節(jié)區(qū)，均為腦小血管病變的好發(fā)部位，那么MND也可能是一種小血管病變或微血管病變，這需要相關(guān)研究去進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于這些腦卒中患者，當(dāng)出現(xiàn)漸進(jìn)性加重的肌無(wú)力及肌肉萎縮，而原發(fā)疾病又不能解釋時(shí)，常規(guī)及多次肌電圖檢查對(duì)于鑒別診斷非常重要。所以相對(duì)于有這些腦血管病高危因素的MND患者，治療上是否應(yīng)該兼顧腦血管病的治療，值得我們進(jìn)一步去探討。

肌電圖對(duì)于MND具有很高的診斷價(jià)值，呈典型的廣泛神經(jīng)源性損害，可見(jiàn)束顫、纖顫電位、自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位波幅增高，時(shí)限增寬，多相波增多。本組約90.91%的患者與既往文獻(xiàn)報(bào)道相符[18]。但有2例肌電圖檢查未見(jiàn)明顯異常，而臨床癥狀體征均超過(guò)3個(gè)部位，符合MND的診斷標(biāo)準(zhǔn)，追蹤患者預(yù)后，1例1年內(nèi)死亡，1例漸進(jìn)性惡化合并呼吸衰竭，也符合MND的病程發(fā)展，所以單次肌電圖正常并不能排除MND，應(yīng)多次復(fù)查肌電圖，必要時(shí)可行肌肉活檢進(jìn)一步明確。

目前MND的預(yù)后與疾病類(lèi)型和發(fā)病年齡有關(guān)，以ALS預(yù)后最差[6]。根據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道，有一種ALS的良性變異類(lèi)型預(yù)后較好，主要表現(xiàn)為雙上肢近端肌肉無(wú)力及肌肉萎縮，而雙下肢、延髓受累輕，目前病因機(jī)制不明，國(guó)內(nèi)外的病例報(bào)道均以男性患者為主，男女比例為5∶2，明顯高于ALS的1.5∶1，1998年Hu將其命名為連枷臂綜合征(flail arm syndrome，F(xiàn)AS)[19，20]。本研究有6例(18.18%)患者具有上述特點(diǎn)，暫無(wú)死亡病例，對(duì)于這類(lèi)患者，因?yàn)轭A(yù)后較良好，主要以防止跌倒、減少雙上肢受力的護(hù)理治療為主。

目前MND的病因及發(fā)病機(jī)制仍不明確，既可能是一種以運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)變性為核心特征的涉及多個(gè)系統(tǒng)的變性疾病，也可能是與血管病共存的變性病，不同的疾病類(lèi)型影響患者的預(yù)后，應(yīng)針對(duì)不同疾病類(lèi)型給予相應(yīng)不同的治療。

1 賈建平,陳生弟,崔麗英,等.神經(jīng)病學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:213-217.

2 Brooks BR,Miller RG,Swash M,et al.El Escorial revisited: Revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord,2000,1(5):293-299.

3 Goh KJ,Tian SR,Shahrizaila N,et al.Survival and prognostic factors of motor neuron disease in a multi-ethnic Asian population[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2011,12(2):124-129.

4 蒲添翼,劉詠梅,高海波,等.40例運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病臨床分析[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,42(9):845-846.

5 Goh KJ,Tian SR,Shahrizaila N,et al.Survival and prognostic factors of motor neuron disease in a multi-ethnic Asian population[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2011,12(2):124-129.

6 龐衛(wèi)鋒,沈朝陽(yáng),方琪.肌萎縮側(cè)索硬化癥26例臨床診治分析[J].臨床誤診誤治,2013,26(6):52-54.

7 余夢(mèng)楠.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病合并額顳癡呆1例報(bào)告[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,30(1):115-116.

8 楊曉蘇,魏杰,龍小艷,等.關(guān)島型肌萎縮側(cè)索硬化-帕金森綜合征-癡呆復(fù)合征一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2008,41(3):216.

9 Lillo P,Manuel Matamala J,Valenzuela DA,et al.Overlapping features of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis[J].Rev Med Chil,2014,142(7):867-879.

10 Premi E，Padovani A,Borroni B.Frontotemporal lobar degeneration. [J].Adv Exp Med Biol，2012,724:114-127

11 張巍,孟令超,袁云.TDP-43蛋白與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2013,20(3):216-219.

12 Arai A,Hasegawa M,Akiyama H,et al.TDP-43 is a com-ponent of ubiquitin-positive inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis l[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,351(3):602-611.

13 曾含漪,徐仁伵.肌萎縮側(cè)索硬化運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性損傷的可能發(fā)病機(jī)制[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,33(4):972-975.

14 王雪飛.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病發(fā)病的相關(guān)學(xué)說(shuō)[J].中國(guó)臨床康復(fù),2006,10(42):107-109.

15 韋英秀.肌萎縮側(cè)索硬化21例分析[J].內(nèi)科,2009,4(1):166-167.

16 劉曉團(tuán),閆也.腦梗死合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病1例[J].疑難病雜志,2008,7(4):242.

17 Abellan-Van-Kan A,G,Rolland,et al.Cardiovascular disease risk factors and progression of Alzheimer's disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2009,27(3):240-246.

18 鄒藝,劉英,李素榮,等.肌萎縮側(cè)索硬化癥患者的臨床與神經(jīng)電生理特點(diǎn)分析[J].癲癇與神經(jīng)電生理學(xué)雜志,2014,23(1):29-31, 40.

19 Hu MT,Ellis CM,Al-Chalabi A,et al.Flail arm syndrome:a distinctive variant of amyotrophic lateral sclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,65(6):950-951.

20 Yoon BN,Choi SH,Rha JH,et al.Comparison between Flail Arm Syndrome and Upper Limb Onset Amyotrophic Lateral Sclerosis:Clinical Features and Electromyographic Findings[J].Exp Neurobiol,2014,23(3):253-257.

518035 廣東省深圳市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(周艷霞、韓漫夫、白潤(rùn)濤、龍霞、陳旭彬)； 518000 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院(胡亞男)

韓漫夫，E-mail:hmf57@163.com

2014-11-04)