張錦，喬麗娜綜述 戴光榮審校

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食管靜脈曲張及出血的內(nèi)鏡診治現(xiàn)狀

張錦，喬麗娜綜述 戴光榮審校

食管靜脈曲張；破裂出血；肝硬化；內(nèi)鏡治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.035

食管靜脈曲張(esophagealvarices，EV)及其破裂出血是肝硬化最常見、最致命的并發(fā)癥之一，是上消化道出血的主要病因，病死率及再出血率高，首次出血病死率可達(dá)50%左右，在經(jīng)有效支持治療之后，仍有15%～20%的出血患者無法止血或5d內(nèi)再次出血[1]，因此，EV及其出血的防治對延長肝硬化患者生命和提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。目前治療方法有藥物治療、三腔兩囊管壓迫治療、消化內(nèi)鏡治療、手術(shù)及介入治療等。其中消化內(nèi)鏡不但是診斷EV及其出血的首選方法，也是止血和預(yù)防再出血的主要手段。現(xiàn)本文通過回顧近年來國內(nèi)外EV及出血的內(nèi)鏡治療進(jìn)展和現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 門靜脈高壓癥的發(fā)病機(jī)制

門靜脈高壓癥(portalhypertension，PHT)是一種常見的臨床綜合征, 是導(dǎo)致靜脈曲張出血的主要原因，各種原因所致的肝硬化是其常見病因，約90%的肝硬化患者會(huì)發(fā)生食管胃底靜脈曲張,其病死率，高達(dá)7%～15%[2]。臨床主要表現(xiàn)為側(cè)支循環(huán)形成和開放，腹水、脾大及脾功能亢進(jìn)等。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前“后向血流機(jī)制學(xué)說”和“前向血流機(jī)制學(xué)說”成為2種主流理論，前者認(rèn)為門靜脈血流阻力增加，門脈被動(dòng)性充血，其機(jī)制是肝纖維化和假小葉形成導(dǎo)致肝內(nèi)血流受阻；后者認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)紊亂，門脈血流量增加，門脈主動(dòng)性淤血。阻力增加是始動(dòng)因素，高動(dòng)力循環(huán)在維持和不斷升高門靜脈壓力中具有重要作用[3]。劉殿剛等[4]研究發(fā)現(xiàn)在形成PHT機(jī)制中，血管活性物質(zhì)通過調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮阻力和內(nèi)臟血管舒縮活動(dòng)起重要作用，但在不同血管系統(tǒng)中發(fā)揮的作用不同。

肝靜脈壓力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)是測量肝竇壓力的主要指標(biāo)，當(dāng)肝硬化形成PHT時(shí)會(huì)升高，因此HVPG及其變化對評估靜脈曲張的發(fā)展、出血風(fēng)險(xiǎn)、治療效果及預(yù)后具有重要意義。HVPG正常值為3～5mmHg,當(dāng)HVPG>10mmHg時(shí)，EV形成，當(dāng)HVPG>12mmHg時(shí)，則EV出血風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。在急性出血中,HVPG>20mmHg與止血失敗、早期再出血及病死率有關(guān)[6]。此外,許多研究表明,若HVPG降低至<12mmHg或較基線水平下降>20%時(shí),不僅EV出血風(fēng)險(xiǎn)降低,而且病死率和PHT的其他并發(fā)癥發(fā)生率也隨之降低[7]。

2 食管靜脈曲張自然病程

EV是肝硬化PHT側(cè)支循環(huán)形成最常見的臨床表現(xiàn)，其破裂出血危急患者生命。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肝功能嚴(yán)重程度與評估靜脈曲張出血密切相關(guān)。30%～60%的肝硬化患者會(huì)發(fā)生EV。EV約可見于30%的代償期肝硬化患者和60%～80%的失代償期肝硬化患者[8]?；颊咭坏┬纬筛斡不螅磕陮⒁?%的速度發(fā)展為靜脈曲張,同時(shí)以8%的進(jìn)展速度從輕度靜脈曲張轉(zhuǎn)變?yōu)橹囟褥o脈曲張[6～8]。并且每年約5%～15%EV患者發(fā)生初次曲張靜脈破裂出血，重度曲張靜脈患者出血的風(fēng)險(xiǎn)最高，1d內(nèi)30%～50%出血患者會(huì)發(fā)生再次出血，1年內(nèi)達(dá)60%～80%。未經(jīng)治療的出血患者在出血后1～2年內(nèi)約60%的幸存者會(huì)發(fā)生再出血[9]。雖然內(nèi)鏡治療方法的不斷發(fā)展，6周內(nèi)病死率仍可高達(dá)20%[10]。此外，預(yù)測曲張靜脈出血的重要因子除肝功能及HVPG外，還包括靜脈曲張直徑和紅色征，其直接反映靜脈曲張壁張力的指標(biāo)，直徑越大、紅色征越重靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)就越高。

3 內(nèi)鏡下治療措施

EV患者的內(nèi)鏡治療目的包括控制急性出血、預(yù)防首次出血(一級預(yù)防)和預(yù)防再次出血(二級預(yù)防)。旨在通過降低曲張靜脈的壁張力、增厚曲張靜脈的管壁和閉塞靜脈曲張而達(dá)到止血和預(yù)防出血的目的。

3.1 內(nèi)鏡套扎術(shù)(EVL) 1986年,Stiegman等[11]首次介紹內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopicvaricealligation,EVL)的應(yīng)用并研發(fā)套扎設(shè)備。EVL以內(nèi)痔彈性橡皮環(huán)套扎原理為基礎(chǔ)，在內(nèi)鏡下EV通過負(fù)壓吸引將橡皮圈機(jī)械結(jié)扎在曲張靜脈根部，從而阻斷血流，靜脈萎陷，同時(shí)使黏膜及黏膜下層缺血性壞死、肉芽組織形成，壞死組織脫落，局部形成潰瘍，逐漸形成瘢痕和纖維化，最終達(dá)到根除靜脈曲張目的。方法有單發(fā)套扎、多連發(fā)套扎及尼龍繩套扎，目前主要應(yīng)用多連發(fā)套扎，因其操作更加迅速、簡單，減少反復(fù)插管而引起的嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。EVL優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)為安全可靠、療效確切和并發(fā)癥少等。可出現(xiàn)短暫的吞咽困難、胸骨后不適和食管梗阻感等輕微并發(fā)癥。一項(xiàng)包含9篇高質(zhì)量文章的Meta分析研究表明[12]，EVL與硬化療法(EIS)相比，在急診止血率、EV消失率和病死率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但EVL預(yù)防EV再出血率低、根除EV的治療次數(shù)少及并發(fā)癥少且較輕，因此，EVL優(yōu)于EIS，首選EVL治療EV的急性出血和預(yù)防再出血。但由于EVL結(jié)扎的是食管黏膜層及較粗大的曲張靜脈，而不作用于食管黏膜下的深支、靜脈間的交通支及細(xì)小的靜脈，故EVL的缺點(diǎn)為復(fù)發(fā)率高。近年1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氬離子凝固術(shù)聯(lián)合EVL可有效減少靜脈曲張的復(fù)發(fā)[13]。

3.2 硬化療法(EIS) 1973年國外首先采用內(nèi)鏡下注射硬化劑療法(endoscopicinjectionsclerotherapy，EIS)治療EV破裂出血[14]，指在內(nèi)鏡下將硬化劑注入到曲張靜脈內(nèi)和/或靜脈周圍組織，誘發(fā)曲張靜脈內(nèi)血栓形成和血管周圍炎性反應(yīng)，反復(fù)治療逐漸形成纖維化，血管硬化閉塞而阻斷血流，達(dá)到止血和預(yù)防出血目的。其中以曲張靜脈旁聯(lián)合靜脈內(nèi)注射為最佳的方式。常用的硬化劑包括：1%乙氧硬化醇、5%魚肝油酸鈉、5%油酸乙醇胺和無水乙醇等，前兩者最常應(yīng)用。EIS優(yōu)點(diǎn)為設(shè)備要求不高，操作簡便，價(jià)格便宜，不用二次插管，然而，由于局部和全身并發(fā)癥多,不推薦首選,當(dāng)EVL操作困難時(shí)推薦使用EIS治療[15]。這些并發(fā)癥主要是由于操作技術(shù)、注入硬化劑的量和濃度控制不當(dāng)而引起曲張靜脈壁廣泛壞死而出現(xiàn)。

3.3 內(nèi)鏡下組織膠注射 1986年Soehendra等首次應(yīng)用注射組織膠法。在內(nèi)鏡下向曲張靜脈注入組織膠，其遇血立即聚合、固化，閉塞血管而止血，對胃底靜脈曲張及粗大的食管靜脈曲張?zhí)貏e有效。研究發(fā)現(xiàn)其治療食管靜脈曲張急診止血率高，可達(dá)到90%以上，連續(xù)治療可以降低再出血率，其中70%～90%的患者曲張靜脈完全閉塞[16]。但此法是血管內(nèi)注射，并不誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和曲張靜脈纖維化，因此對預(yù)防新生曲張靜脈的形成無作用。為防止組織膠的迅速固化而損傷內(nèi)鏡管道，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)慎重操作，通過采用稀釋法或“三明治夾心”注射法可降低損失風(fēng)險(xiǎn)，后者為主要推薦方法。許多研究表明其是胃底靜脈曲張出血患者的首選方法[17]。主要的并發(fā)癥為異位栓塞，排膠近期出血及感染等，但很少發(fā)生。

3.4 氬離子凝固術(shù) 氬離子凝固法是非接觸性熱凝固術(shù)，通過離子化的氬氣將高頻電流傳至組織，利用熱能使血管收縮閉合，導(dǎo)致組織蛋白變性凝固而止血。EVL、EIS主要治療直徑>0.3cm的曲張靜脈，相反，氬離子凝固術(shù)主要治療直徑<0.3cm的曲張靜脈。優(yōu)點(diǎn)為凝固深度有限，不易發(fā)生穿孔，非接觸性治療避免了探頭與組織粘連形成二次出血，無炭化治療利于切口愈合[18]。 2010年，Harras等[19]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氬離子凝固術(shù)聯(lián)合EVL能夠加速靜脈曲張的消除，復(fù)發(fā)率低，且并發(fā)癥少，療效確切，可作為其他內(nèi)鏡下止血方法的補(bǔ)充。3.5 內(nèi)鏡鉗夾術(shù) 原理同手術(shù)縫合、結(jié)扎血管相似。內(nèi)鏡下金屬夾止血不能直接鉗夾創(chuàng)面，周邊必須有較完整的組織支撐，反之會(huì)導(dǎo)致出血或穿孔。其療效與病變的大小、部位及內(nèi)鏡操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)。一項(xiàng)對照試驗(yàn)表明，與EVL相比，其止血率高，出血風(fēng)險(xiǎn)降低，達(dá)到根除靜脈曲張的治療次數(shù)減少，但復(fù)發(fā)率高[20]。

4 急診止血

每年30%～40%的EV患者會(huì)發(fā)生首次破裂出血，且其病死率達(dá)50%，因此，積極控制EV破裂出血至關(guān)重要。對食管靜脈曲張破裂出血患者在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定下，應(yīng)盡早行內(nèi)鏡檢查，明確曲張靜脈出血部位和排除非靜脈曲張出血,并實(shí)施內(nèi)鏡治療。李宏宇等[21]報(bào)道對210例EV破裂出血患者急診行內(nèi)鏡治療，包括109例急診EVL和101例急診EIS，對比2種方法的療效和安全性，EVL急診止血率、再出血率、靜脈曲張消失率分別為95.4%、4.8%、90.8%，而EIS分別為96.0%、4.1%、77.2%，EVL急診治療靜脈曲張消失率明顯優(yōu)于EIS，其余無顯著差異，二者均為有效、安全的止血方法。研究證實(shí)EVL的療效和安全性優(yōu)于EIS[12]。此外，EIS可持續(xù)增加急性出血患者的PHT，而EVL無此不良反應(yīng)[22]。因此，在急性出血期應(yīng)首選EVL，在行EVL困難或無EVL可供選擇時(shí)，再考慮EIS。研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療在控制急性出血方面比單獨(dú)內(nèi)鏡治療更有效，并且可控制首次出血和降低5d內(nèi)再出血率[23]。故目前推薦首選EVL聯(lián)合藥物治療急性EV破裂出血[24]。此外，由于只有40%的患者死于急性出血，大部分患者死于其并發(fā)癥，故急性出血患者除積極控制出血外，還應(yīng)預(yù)防再出血、感染及腎功能衰竭等出血引起的并發(fā)癥[25]。

5 出血預(yù)防

5.1 一級預(yù)防 內(nèi)鏡檢查是診斷EV及其出血的金標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)等無創(chuàng)檢查無法準(zhǔn)確預(yù)測EV。目前內(nèi)鏡預(yù)防EV首次出血觀點(diǎn)尚不一致。Zargar等[26]認(rèn)為EVS可作為一級預(yù)防療法，因其安全有效，預(yù)防再出血率達(dá)88.1%。而Kurt等[27]分析表明同EVL相比，EVS術(shù)后并發(fā)癥多、重，可高達(dá)13.4%～35.0%，故不建議EVS作為一級預(yù)防措施。EVL和藥物治療可用于一級預(yù)防。程思根等[28]報(bào)道95例患者分別使用藥物、EVL及二者聯(lián)合一級預(yù)防EV出血，隨訪2年，1年內(nèi)EVL組首次出血率低于藥物組(P<0.05),1年和2年內(nèi)聯(lián)合組首次出血率低于其他2組(P<0.05)，其余差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分析得出EVL聯(lián)合藥物在EV一級預(yù)防中療效最佳，EVL次之，單用藥物最差。Pérez-Ayuso等[29]進(jìn)行1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較EVL和普萘洛爾一級預(yù)防EV出血的療效，靜脈曲張出血率EVL組為12%，而普萘洛爾組為25%(P<0.05)，但EVL組發(fā)生2例嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中1例死亡。因此，對出血風(fēng)險(xiǎn)較大患者，大部分文獻(xiàn)及共識推薦使用非選擇性β-受體阻滯劑為一級預(yù)防的主要方法，在有非選擇性β-受體阻滯劑禁忌證或不能耐受的患者可行EVL代替，也可選擇EIS[30]。

5.2 二級預(yù)防 首次出血幸存者有較高的再出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)，再出血率達(dá)60%，病死率達(dá)33%[31]。因此，二級預(yù)防是首次出血控制后的主要目標(biāo)，應(yīng)盡早開始接受進(jìn)一步治療防止再出血、根除靜脈曲張。對于急診行內(nèi)鏡治療者，應(yīng)連續(xù)治療至靜脈曲張消失，通過根除靜脈曲張能使再出血率和病死率降低。對于未接受一級預(yù)防者，可使用內(nèi)鏡治療或內(nèi)鏡+藥物聯(lián)合應(yīng)用，后者是目前預(yù)防再出血的標(biāo)準(zhǔn)治療法，可有效降低再出血率，但不影響病死率[32～34]。1項(xiàng)Meta分析表明二者聯(lián)合比單獨(dú)療法的再出血率低，但生存率無明顯差異[35]。1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二級預(yù)防再出血率EVL+藥物組(30.77%)低于單純藥物組(53.85%)和EIS+藥物組(42.31%)(P均<0.05)，但靜脈曲張復(fù)發(fā)率高于EIS+藥物組(P<0.05)，所以EVL+藥物治療是最有效的二級預(yù)防方法[36]。研究發(fā)現(xiàn)早期再出血、肝功能、術(shù)后感染和治療方法等是影響患者再出血的重要因素[37]。陳偉娟等[38]研究表明C反應(yīng)蛋白水平是預(yù)測EVL術(shù)后再出血的重要指標(biāo)。因此，術(shù)后早期采取抑酸和預(yù)防感染等支持治療，可有效降低再出血率和病死率，改善預(yù)后。

6 小結(jié)

在治療EV及其出血中，EVL聯(lián)合藥物法是控制急性出血和預(yù)防再次出血的首選方法。在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面，非選擇性β受體阻斷劑是最佳治療方式，內(nèi)鏡治療作為其替代方法。經(jīng)藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后出血仍未控制或再次出血患者，可選擇經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)或外科手術(shù)等方法補(bǔ)救。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲內(nèi)鏡得以普遍應(yīng)用，其對指導(dǎo)內(nèi)鏡治療和研究再出血原因的血流動(dòng)力學(xué)方面有重要意義。雖然EV的內(nèi)鏡治療取得了重大的進(jìn)展，未來仍將繼續(xù)研究新的、更有效的內(nèi)鏡技術(shù)，提高肝硬化患者生存率。

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716000 延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

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