姚虹綜述 岳衛(wèi)東審稿

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血管性癡呆腦脊液標(biāo)志物的研究進(jìn)展

姚虹綜述 岳衛(wèi)東審稿

癡呆，血管性；標(biāo)志物；腦脊液

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.034

隨著社會(huì)人口老齡化的加劇，癡呆的發(fā)病率越來(lái)越高。在國(guó)內(nèi)，由于心腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，導(dǎo)致血管性癡呆成為癡呆患者中人數(shù)最高的群體。血管性癡呆(vasculardementia，VD)是指由各種腦血管病引起腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆綜合征[1]。VD病因復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量，因此對(duì)VD患者做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，阻止病情發(fā)展．無(wú)疑對(duì)控制VD的發(fā)展有著至關(guān)重要的意義。腦脊液標(biāo)志物被認(rèn)為是癡呆早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物的最大候選者之一，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外利用腦脊液標(biāo)志物預(yù)測(cè)VD的研究也較多，因此，本文主要對(duì)VD腦脊液標(biāo)記物的研究進(jìn)展作一綜述，以進(jìn)一步提高對(duì)癡呆的病因病理學(xué)及疾病發(fā)展過程的認(rèn)識(shí)，從而為癡呆的綜合防治提供更多的選擇。

1 腦脊液標(biāo)志物概述

腦脊液產(chǎn)生于各腦室脈絡(luò)叢，經(jīng)室間孔進(jìn)入第三腦室、中腦導(dǎo)水管、第四腦室，最后經(jīng)第四腦室正中孔和2個(gè)側(cè)孔流入腦和脊髓表面的蛛網(wǎng)膜下腔和腦池。當(dāng)腦組織損害，血腦屏障被破壞或其通透性增高時(shí)，腦脊液成分、生理及生化特性均發(fā)生改變，故檢測(cè)腦脊液中各標(biāo)志物的含量能較為客觀的反映腦組織的病理及生理改變。

2 腦脊液標(biāo)志物與血管性癡呆

2.1 淀粉樣β蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)Aβ來(lái)源于β淀粉樣蛋白前體, 是一種由42個(gè)氨基酸組成的多肽(Aβ1-42)，其具有神經(jīng)毒性作用，在正常情況下，微量存在于人腦組織中。β淀粉樣蛋白前體是一種在機(jī)體內(nèi)各組織中廣泛分布的跨膜糖蛋白，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)幾乎所有細(xì)胞都能合成β淀粉樣蛋白前體[2]。Aβ是疏水性氨基多肽，在一定病理?xiàng)l件下，可以聚集成纖維纏結(jié)而沉積于細(xì)胞內(nèi)外。所以當(dāng)腦神經(jīng)元遭受破壞，Aβ代謝途徑出現(xiàn)障礙，使其過度沉積于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，腦脊液中Aβ含量降低。過度沉積的Aβ對(duì)活性氧進(jìn)行誘導(dǎo)，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，最終引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[3～5]。方宇等[6]研究表明VD患者腦脊液Aβ濃度顯著低于NC組。張雪玲等[7]研究顯示VD組Aβ1-42含量低于NC組，差異有顯著性(P<0.05)，且檢測(cè)Aβ1-42含量診斷VD靈敏度為48.83%，特異性為95.45%，因此，檢測(cè)腦脊液中Aβ1-42濃度對(duì)于診斷VD有重要的實(shí)用意義。

老年斑是AD的典型病理變化之一，以Aβ過度沉積為基礎(chǔ)，也廣泛存在于VD患者中，傅燚等[8]對(duì)腦梗死患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明VD患者腦組織病理中可見老年斑形成及神經(jīng)元纖維纏結(jié)等組織學(xué)改變。已有實(shí)驗(yàn)研究表明Aβ1-42可導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)及記憶能力下降[9，10]。Cakala等[11]研究發(fā)現(xiàn)Aβ(1-42)可引起小鼠記憶損傷，加入COX-2抑制劑NS-398后記憶功能則能受到保護(hù)。這說(shuō)明，COX-2在Aβ所誘導(dǎo)的記憶損傷過程中其一定作用。

2.2Tau蛋白Tau蛋白是在1975年被發(fā)現(xiàn)的一種微管相關(guān)蛋白，其基本功能是在神經(jīng)元內(nèi)促使微管蛋白組裝成微管，并進(jìn)一步穩(wěn)定已經(jīng)組裝的微管。微管在神經(jīng)元內(nèi)起重要作用，它促進(jìn)細(xì)胞體與神經(jīng)末梢之間的物質(zhì)傳遞，為神經(jīng)元存活所必需。早在1977年，Tau就被發(fā)現(xiàn)為一種磷蛋白[12，13]，Tau蛋白的正常磷酸化可能對(duì)正常生物功能起調(diào)節(jié)作用，而異常過度磷酸化的Tau蛋白喪失了促進(jìn)微管組裝的活性，使微管組裝降低，一些在胞體與神經(jīng)末梢之間正常運(yùn)輸而又不被迅速降解的細(xì)胞成分聚集在神經(jīng)元內(nèi)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[14～16]。當(dāng)腦神經(jīng)元遭到破壞時(shí)，Tau蛋白可釋放入腦脊液中。已有研究證明過度磷酸化的Tau蛋白可以形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，從而阻止軸質(zhì)流動(dòng)和神經(jīng)元的交聯(lián)，進(jìn)而引起神經(jīng)元的退化與丟失[17]。Kaerst等[18]研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白濃度的升高與VD密切相關(guān)，同時(shí)可能反映神經(jīng)元損傷的程度。張雪玲等[7]研究表明，腦脊液中Tau蛋白濃度增高或可作為診斷VD的一個(gè)有價(jià)值的指標(biāo)，其靈敏度為46.51%，特異性為90.91%。

結(jié)合對(duì)Tau蛋白和Aβ的研究，很多學(xué)者認(rèn)為兩者之間存在協(xié)同作用，且聯(lián)合兩者的測(cè)定可進(jìn)一步提高VD的鑒別及診斷。尚有研究表明，Tau蛋白在Aβ纖維沉淀導(dǎo)致突觸變形的機(jī)制中可能起至關(guān)重要的作用，在Tau蛋白缺失的神經(jīng)元內(nèi)重組并表達(dá)人類Tau蛋白，或可使神經(jīng)元恢復(fù)對(duì)Aβ毒性的敏感性[19]。Hernandez等[20]通過Aβ處理人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，并檢測(cè)CDK-5作用的磷酸化位點(diǎn)ser396/404，發(fā)現(xiàn)有Tau蛋白磷酸化，提示經(jīng)Aβ誘導(dǎo)激活的CDK-5途徑能促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化。說(shuō)明在Aβ和Tau蛋白之間有相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而造成患者認(rèn)知障礙。邱曉陽(yáng)[21]研究表明血管性癡呆腦神經(jīng)元遭受破壞，Tau蛋白可以釋放人腦脊液中，而Aβ代謝途徑出現(xiàn)障礙，使其過度沉積于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，從而腦脊液中Aβ42含量降低，故腦脊液中Tau蛋白和Aβ42聯(lián)合測(cè)定有助于血管性癡呆患者的臨床診斷。方宇等[6]研究發(fā)現(xiàn)，以NC組Aβ42、t-tau和P-tau濃度為界值鑒別診斷AD與VD的靈敏度和特異性，Aβ42、t-tau和P-tau的靈敏度分別為63.18%、56.23%和77.63%，特異性分別為82.52%、73.67%和85.43%。結(jié)合p-tau蛋白濃度及Aβ42濃度鑒別診斷AD與VD靈敏度為92.17%，特異性為95.61%。Mitchell等[22]分析了24個(gè)相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合測(cè)定Aβ和P-tau對(duì)鑒別診斷AD、VD、FTD等也有重要的作用。

2.3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)和血管緊張素II(AngiotensinII，AngII)NSE是廣泛存在于生物體內(nèi)的糖酵解酶，可催化磷酸烯醇式丙酮酸的生成，參與神經(jīng)元糖酵解代謝通路[23]。NSE特異性的存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的胞質(zhì)中，占腦全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%，正常大腦皮質(zhì)灰質(zhì)中含有大量NSE，當(dāng)顱腦損傷或腦組織慢性病變或萎縮時(shí)，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，血腦屏障的通透性改變，細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)漏出，NSE隨細(xì)胞崩解釋放入腦脊液和細(xì)胞間隙中，導(dǎo)致腦脊液中NSE水平增高。已有研究結(jié)果表明NSE是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷最敏感的指標(biāo)，且增高的幅度與病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后密切相關(guān)。也有研究報(bào)道，VD患者腦脊液中NSE質(zhì)量濃度明顯降低，且與癡呆嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，故動(dòng)態(tài)檢測(cè)NSE有助于監(jiān)測(cè)病情變化和指導(dǎo)治療[18]。

AngII是由血管緊張素I水解而成的八肽物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)遞質(zhì)作用，參與高級(jí)神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)，在學(xué)習(xí)及記憶等活動(dòng)中起一定作用。有研究發(fā)現(xiàn)將AngII注入側(cè)腦室內(nèi)可顯著改善在實(shí)驗(yàn)性躲避反應(yīng)中大鼠的記憶功能[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)VD患者腦脊液中AngII含量明顯增高，干擾了中樞性腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進(jìn)而影響了認(rèn)知功能。Tota等[25]研究發(fā)現(xiàn)VD患者AngII表達(dá)增高，表明其對(duì)疾病進(jìn)展有一定促進(jìn)作用。

黃樹其[26]實(shí)驗(yàn)表明NSE和AngII表達(dá)與VD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，二者共同促進(jìn)疾病進(jìn)展，即VD患者NSE低表達(dá)、AngII高表達(dá)，且病情越重，表達(dá)越明顯，故聯(lián)合檢測(cè)NSE和AngII表達(dá)可能對(duì)判斷患者病情及指導(dǎo)治療有一定意義。

2.4 生長(zhǎng)抑素(somatostatin，SS)SS為14或28環(huán)形氨基肽，在機(jī)體中分布廣泛，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其含量在大腦皮質(zhì)、下丘腦、海馬和紋狀體最高，它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，還能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，且在學(xué)習(xí)與記憶過程中發(fā)揮作用[27]。已有實(shí)驗(yàn)證明癡呆患者腦脊液SS下降的程度與VD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]。有研究[29]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SS中間神經(jīng)元對(duì)缺血條件較為敏感，且以海馬區(qū)最為顯著，腦組織缺血后出現(xiàn)細(xì)胞壞死，而在細(xì)胞壞死前及殘存的細(xì)胞中SSmRNA及其受體的表達(dá)水平降低。Davies的研究結(jié)果表明癡呆組患者大腦皮質(zhì)較深層、基底節(jié)區(qū)、邊緣結(jié)構(gòu)中SS的含量明顯減低。王頻等[30]的實(shí)驗(yàn)也表明，在阿爾茨海默病、多發(fā)梗死性癡呆等疾病中，患者腦脊液SS水平降低越明顯，認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。

2.5 精氨酸加壓素(argininevasopresin，AVP)AVP又名抗利尿激素，為9個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。它由下丘腦視上核和室旁核的大細(xì)胞神經(jīng)元產(chǎn)生，儲(chǔ)存于神經(jīng)垂體，近年來(lái)研究表明，視交叉上核的小細(xì)胞和終板血管器、松果體、連合下器的細(xì)胞也能合成AVP。AVP除具有縮血管作用，還可以加工及整合信息，調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)能力，加強(qiáng)記憶和形成條件反射等[31]。吳曉燕[32]研究表明，VD組患者腦脊液AVP濃度顯著降低(P<0.01)，其可能通過降低中樞神經(jīng)特異性受體活性，阻礙了一連串與認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝，進(jìn)而導(dǎo)致VD發(fā)生。王景周等[24]實(shí)驗(yàn)表明，多發(fā)腦梗死性癡呆組患者腦脊液AVP水平比健康對(duì)照組及多發(fā)腦梗死無(wú)癡呆組低，且AVP降低水平與癡呆程度呈正相關(guān)，即癡呆程度越嚴(yán)重，AVP含量越低。由此認(rèn)為AVP的濃度變化與VD患者認(rèn)知水平變化關(guān)系密切。2.6 阿片肽-β內(nèi)啡肽(β-EP)β-EP內(nèi)啡肽主要來(lái)源于下丘腦的弓型核、孤束核和垂體前葉中的阿黑皮素原，是一種由3l個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性阿片肽樣物質(zhì)。內(nèi)啡肽的前體前阿黑皮素在神經(jīng)元內(nèi)生成后經(jīng)酶切產(chǎn)生活性神經(jīng)肽[33]。當(dāng)這類神經(jīng)元受到某種病理因素?fù)p害時(shí),便造成腦脊液中內(nèi)啡肽含量的變化。高唱等[34]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)VD組腦脊液中β-EP含量顯著降低，并與癡呆嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性。提示β-EP降低可能與腦萎縮、廣泛皮質(zhì)及白質(zhì)損害等病理改變有關(guān)。因此腦脊液中β-EP含量可作為監(jiān)測(cè)VD病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。

2.7 其他腦脊液標(biāo)志物 有學(xué)者認(rèn)為，膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)可能參與應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的記憶損傷。CCK作為一種神經(jīng)遞質(zhì)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，幾乎所有神經(jīng)元均能合成CCK，是腦內(nèi)含量最豐富的一種神經(jīng)肽。人腦脊液中的CCK主要來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和下丘腦含量很高[35]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)源性CCK能夠增強(qiáng)記憶；外源性CCK能夠預(yù)防二氧化碳吸入等誘導(dǎo)產(chǎn)生的遺忘，且CCK拮抗劑可顯著降低學(xué)習(xí)及記憶能力[36]。Li等[37]也在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CCKA型受體缺乏的大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降。由此可見，CCK可能參與腦內(nèi)學(xué)習(xí)與記憶過程，反映記憶損害。

3 展望

隨著人口老齡化的加劇，腦血管病的發(fā)病率日益攀升，VD對(duì)老年人的社交能力及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，因此預(yù)防及篩查VD具有非常重要的意義。VD是一種可以預(yù)防的癡呆類型，對(duì)其腦脊液的研究，將使預(yù)測(cè)和評(píng)估VD相關(guān)的危險(xiǎn)因素變得更加有效及準(zhǔn)確。目前對(duì)上述腦脊液標(biāo)記物的意義及價(jià)值尚存在諸多爭(zhēng)議，需要未來(lái)更多大樣本實(shí)驗(yàn)的深入研究和探索。

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四病房

2014-09-22)