王文秀綜述 邵玉霞審校

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綜 述

哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征診療研究進展

王文秀綜述 邵玉霞審校

哮喘；慢性阻塞性肺疾??；重疊綜合征；診斷；治療

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.034

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)為一般人群中很常見的2種慢性疾病，表現為整個氣道的慢性炎性反應。傳統上認為哮喘和COPD是2種不同的疾病,各自有獨立的特征，但兩者均可表現為不同程度的氣流受限、炎性反應和組織重構。支氣管哮喘常起源于幼年,與過敏和嗜酸性粒細胞有關,氣道特點呈可逆的氣流阻塞。COPD則多是由吸煙引起,常在中年起病,氣流受限是不完全可逆的。然而,在臨床上，兩者區(qū)別有時并不明確。大多有呼吸困難癥狀的患者經常診斷為哮喘、慢阻肺或慢阻肺、哮喘混合性疾病，很難準確鑒別2種疾病。所以許多臨床經驗豐富的醫(yī)生建議提出一個亞型，即慢性阻塞性呼吸道病(chronicobstructiveairwaydisorders,COAD)，包括哮喘與慢阻肺重疊的表型，稱哮喘—慢阻肺重疊綜合征(asthma-COPDoverlapsyndrome,ACOS)[1]。2014年慢阻肺GOLD指南更新版[2]已經明確新增了這部分內容，但只提出了簡短的概述。下面結合近年來國內外關于ACOS的最新研究進展，就其定義、流行病學、易感因素、診斷、及治療等方面進行闡述。

1 定義

Gilbson和Slimpson曾定義ACOS為“變異性增加的癥狀”[3]。西班牙慢阻肺指導方針中也提出了哮喘—慢阻肺重疊綜合征的定義，為不完全可逆的氣流阻塞伴氣流阻塞可逆性增加的癥狀[4]。2014年GLOD慢阻肺全球倡議中也僅給出了ACOS的描述性定義[2]，即包括哮喘和慢阻肺2種疾病特點，并非單純的2種疾病特點疊加，需通過癥狀，輔助檢查等逐級診斷哮喘、慢阻肺或ACOS。目前還沒有指南明確地提出ACOS的標準定義。

2 ACOS研究的必要性

2014年GLOD慢性阻塞性肺疾病全球倡議已經提到了ACOS，說明的確存在這部分患者群體。因此，必須關注ACOS患者。例如讓呼吸科門診醫(yī)生準確地診斷哮喘和慢阻肺是比較有難度的，特別是對于有吸煙史者，盡管吸煙是慢阻肺的典型病因，但也有較多哮喘患者吸煙。在臨床試驗治療研究中常常排除有哮喘和慢阻肺重疊的患者。這意味著, 對于這部分ACOS患者臨床試驗治療的研究數據缺失。又如,在研究哮喘患者吸入糖皮質激素的療效時通常排除吸煙的哮喘患者，因為在有阻塞性肺病的吸煙者中很難區(qū)分慢阻肺和哮喘。然而,超過30%的哮喘患者吸煙[3], 吸煙對哮喘的影響還沒有廣泛的研究，而在許多哮喘臨床研究中吸煙者和已戒煙者均已被排除。那么，在做對照試驗時便排除了相當大比例的隨機人口。因此，在評價吸煙和不吸煙的哮喘患者中糖皮質激素的療效是不嚴謹的。所以，在研究藥物與臨床相關的療效時,強調了ACOS藥物評價的必要性。

3 流行病學

雖然吸煙是慢阻肺的典型病因，但Marsh等[5]研究結果發(fā)現，超過1/3確診為慢阻肺的患者既往并無吸煙史，而在沒有吸煙史的阻塞性肺疾病患者中哮喘患病率為55．5%。曾有人對哮喘患者長期隨訪21～33年發(fā)現有16%的患者可發(fā)展為不可逆性氣流受限。所以ACOS的患病人群包括哮喘吸煙者、哮喘不吸煙者和長期哮喘者進展為慢阻肺的人群。ACOS約占慢阻肺患者的15%～20%[6]。Zeki等[7]提出慢阻肺50～59歲的患者中ACOS患病率約為23%,而70～79歲的患者中ACOS患病率可增加至52%，也有流行病學研究表明,隨著年齡的增加，老年氣道阻塞性疾病可能>50%患有ACOS[3]。ACOS已進入人們關注的視線。

4 易感因素

4.1 嬰兒肺發(fā)育不全 眾所周知，孕婦吸煙不利于胎兒肺生長，Wright等[8]提出孕婦吸煙會使胎兒氣道流速降低15%～20%。Stern等[9]也研究了出生不久的嬰兒肺功能，發(fā)現那時的氣道功能不全就是成人肺功能受損的危險因素之一，表明成年人的氣道功能可以大致評定其在胎兒期的肺發(fā)育和出生后頭幾個月的生活質量。

4.2 肺功能受損 任何導致肺功能加速受損的因素都有助于ACOS的形成。幾個常見的加速肺功能受損的危險因素包括年齡、接觸煙草煙霧，氣道高反應、哮喘和COPD發(fā)作、下呼吸道感染等。反過來這些風險因素可能相互影響、相互加強[3]。DeMarco等[10]統計研究發(fā)現隨著年齡的增加，在年齡組分別為20～44歲、45～64歲和65～84歲的人群中ACOS的患病率分別為1.6%、2.1%和4.5%，整體呈增加的趨勢。此外，意大利大學的全科醫(yī)生基于以往的實踐研究發(fā)現年齡與哮喘的患病率呈負相關，而與單純COPD患病率正相關。排查其他潛在的混雜因素后重疊綜合征的患病率與老齡化相關，呈弱陽性[11]。Kauppi等[12]的研究顯示75.5%的ACOS患者至少有10年以上的吸煙史。隨著年齡和吸煙史的增加，重疊綜合征越來越普遍。已有數據表明哮喘和COPD的急性加重均可導致肺功能加速受損，哮喘的重度發(fā)作與第一秒用力肺活量(FEV1)加速下降程度呈正相關，說明預防和緩解哮喘發(fā)作有利于肺功能維護。

4.3 其他 與單純哮喘、COPD比較，Brbck等[13]發(fā)現女性對哮喘—COPD重疊綜合征的易感性高于男性，然而單純哮喘、COPD的流行與性別無關。另外，也有一些研究發(fā)現，在接受教育的人群中ACOS的患病率與COPD類似相比哮喘患病率較低[14]。

5 病理生理

哮喘、COPD和ACOS的病生理內容主要包括以氣道炎性反應為中心的氣道阻塞和氣道高反應性。Bumbacea等[15]經胸高分辨率CT發(fā)現ACOS患者氣管壁增厚，氣道重塑增加。組織病理學研究發(fā)現它們的氣道阻塞不僅發(fā)生于近端大氣道(內徑>2mm)，而且也影響遠端小氣道(內徑<2mm)。Fu等[16]分組對照研究數據表明，47.6%～81%的ACOS患者伴有系統性炎性反應。ACOS組白介素-6(IL-6)水平較哮喘組升高，而較慢阻肺組無明顯差異。多元邏輯回歸模型發(fā)現IL-6與ACOS相關，排查其他混雜因素后發(fā)現IL-6水平與FEV1%預計值和心血管疾病相關。Simpson等[17]指出IL-6通過調節(jié)哮喘氣道炎癥從而與氣道不完全阻塞相關。因此我們推測IL-6可能是ACOS氣道損傷，氣道阻塞的關鍵炎性細胞因子，日后可能成為ACOS治療的新的靶點。

6 診斷標準

加利福尼亞大學呼吸系學術研究所(UCDMC)[7]通過觀察大量哮喘和COPD患者提出了重疊綜合征的2種臨床表型：(1)哮喘伴部分可逆的氣道阻塞，一氧化碳彌散量減少(DLco<80%預計值)，伴或不伴肺氣腫；(2)慢阻肺合并肺氣腫伴有可逆的或部分可逆的氣流阻塞，伴或不伴過敏史或一氧化碳彌散量減少。

肺功能檢查和支氣管激發(fā)(舒張)試驗是對伴有喘息、咳嗽等呼吸系統癥狀，尤其是哮喘和慢阻肺的患者進行診斷、鑒別和評價療效的重要方法。隨著研究的進展，一組專家達成了建立ACOS的診斷標準共識[18]。包括2條主要標準或2條主要標準加2條次要標準之一，(1)主要標準:①支氣管舒張試驗FEV1≥400ml且FEV1%≥ 15%；②痰嗜酸性粒細胞增多或既往明確診斷為哮喘。(2)次要標準: ①血清總IgE增加； ②個人史中至少有≥2次支氣管舒張試驗陽性(FEV1%≥12%且FEV1≥200ml)。由于嗜酸性粒細胞增多不能除外哮喘，而且慢阻肺患者也可有嗜酸性粒細胞增多，甚至部分慢阻肺患者經有效的支氣管舒張試驗FEV1%可大于15%[19]。因此，這些診斷標準沒有很好的特異性和敏感性。

Louie等[20]也提出了一組相似的ACOS診斷標準即：主要標準有花粉等過敏史，總IgE升高，年齡在40歲以上，有超過10包年吸煙史，應用支氣管擴張劑后FEV1%<80%預計值，并且FEV1/FVC<70%。次要標準：應用支氣管舒張劑治療后FEV1%≥15%，或FEV1%≥12%且FEV1≥200ml。

但實際上,目前還缺乏ACOS標準診斷流程,因為該病的準確診斷更需要醫(yī)生結合臨床實踐。所以大量治療ACOS患者的專家可以通過較長時間的隨訪來綜合考慮患者各種臨床情況從而對患者做出明確的診斷。

7 治療

7.1 治療目標 很多研究已經證實ACOS患者的住院率、病死率、醫(yī)療花費均較高，生活質量較差。所以ACOS患者應盡早給予合理的預防及治療，以降低急性發(fā)作次數，緩解癥狀，對于肺功能的維護有重要意義。雖然不同疾病有特定的干預措施,但總體情況下，哮喘、慢阻肺以及重疊綜合征的治療目標是類似的,主要包括控制癥狀,優(yōu)化健康狀況，提高生活質量,預防急性加重，降低發(fā)病的頻率和嚴重程度。

7.2 治療原則ACOS的治療原則類似于哮喘和慢阻肺的全面治療，包括減輕氣道炎性反應,氣道阻塞和高反應性。成功戒煙是管理任何氣道阻塞性疾病的一個重要組成部分。但是目前還缺少有效藥物可以阻止哮喘或慢阻肺氣道阻塞的進展[21]。無論是哮喘還是慢阻肺的維持治療，長效支氣管擴張劑早已取代了短效支氣管擴張劑，對于所有有癥狀的哮喘或慢阻肺患者都應規(guī)律吸入長效支氣管擴張劑。所以長效支氣管擴張劑也是治療ACOS的一線藥物。

7.3 國外治療現狀 加拿大治療指南特別提出[22]：“如果ACOS患者表現明顯哮喘樣癥狀，建議合理早期應用吸入糖皮質激素(ICS)”。Zeki等[7]根據治療ACOS的臨床經驗，也提出首先應針對癥狀治療。而對于伴有支氣管痙攣的患者，可以合理選擇支氣管擴張劑和ICS。Leigh等[23]對于ACOS患者的治療也有相似的意見，表明有必要早期應用吸入糖皮質激素(ICS)，同時聯合吸入長效支氣管舒張劑治療。哮喘—慢阻肺重疊綜合征較單純哮喘和慢阻肺具有更嚴重的氣道阻塞，更有限的支氣管舒張。Miravitlles等[24]建議ACOS的治療應依據病情嚴重程度分級決定藥物治療強度(見表1)。然而Lim等[25]對125例ACOS患者行對照研究發(fā)現吸入ICS治療對于改善FEV1年下降率、降低急性加重發(fā)作和總病死率沒有意義。但這也只是一個小樣本研究，所以期待進一步多樣本的、長期隨訪的臨床實踐證實。

注：FEV1.第1秒用力呼氣容積；LABA.長效β2激動劑；LAMA.長效抗膽堿能藥物；ICS.吸入型糖皮質激素

7.4 國內治療現狀 目前國內文獻對ACOS的治療關注較少。張弘等[26]提出對于初診不能明確是哮喘、慢阻肺或ACOS的，且評估癥狀傾向哮喘的建議先初步按哮喘治療策略治療，隨后進一步明確診斷，但對于ACOS的患者應給予ICS與長效β2-受體激動劑(LABA)聯合治療，不能其中任何一種單藥治療。而且越來越多的證據已表明長效抗膽堿能藥物(LAMA)與LABA在控制哮喘癥狀時同樣有效[27～29]。所以ICS與LABA聯合治療ACOS，可伴或不伴一種長效抗膽堿能劑(LAMA)。茶堿在治療慢阻肺和哮喘時均可使用，有人曾指出茶堿可減低慢阻肺患者的激素抵抗，所以可能對ACOS的治療有益，但缺乏長期臨床研究證實，其治療窗較窄，易引發(fā)中毒癥狀，應用時需監(jiān)測血藥濃度。其他輔助治療如白三烯受體拮抗劑、5-脂氧合酶抑制劑、甲基黃嘌呤或奧馬珠單抗等對ACOS的治療療效及長期影響仍尚不明確。

7.5 重視合并癥及原發(fā)病治療 由于ACOS的發(fā)病率隨著年齡有所增加，那么治療可能會影響呼吸系統并且與年齡相關的原發(fā)病是很重要的[30]。例如對于有非過敏性或過敏性鼻炎，鼻黏膜干燥，或血管舒縮引發(fā)的鼻塞癥狀的患者，可應用鼻腔沖洗，鼻類固醇，或鼻抗膽堿藥等藥物治療。此外，還需要重視合并癥的治療，如心臟衰竭或慢性誤吸，特別是無明顯臨床癥狀的胃食管反流病等[31]。戒煙、吸氧、肺功能康復鍛煉和注射疫苗都是合理的干預措施。目前，還沒有隨機臨床試驗數據幫助指導ACOS的治療，仍有待結合臨床實踐來進一步規(guī)范化。

8 展望

綜上所述，相比哮喘或慢阻肺，ACOS似乎是一個特定的表型，隨著人口的老齡化，ACOS也得到越來越多臨床醫(yī)生的關注。由于ACOS的病因復雜，治療難度增加，雖然沒有指南明確提出標準的診療流程，但臨床醫(yī)生應評估患者具體情況，盡早給予合理的治療方案和干預措施，減緩肺功能受損。充分認識哮喘—慢阻肺重疊綜合征，能更全面系統地診治哮喘、慢阻肺相關性疾病。其診斷和治療仍期待更多臨床研究證實。

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