李晟，荊忱，孫波

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罕少見病例

多發(fā)性骨髓瘤伴心肌淀粉樣變性1例并文獻復(fù)習(xí)

李晟，荊忱，孫波

多發(fā)性骨髓瘤；淀粉樣變性，心?。桓窝撞《?/p>

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.029

患者，男，56歲，因間斷胸悶、憋氣18個月于2014年1月就診。既往有慢性乙型病毒性肝炎、高血壓病史。2012年7月始出現(xiàn)活動后胸悶、憋氣，伴乏力，未重視。2014年1月在我院查血Hb100g/L，TP84g/L，Alb40g/L，ESR99mm/h，血清鐵、鐵蛋白、葉酸、維生素B12均正常，IgG23.295g/L，IgA0.616g/L，IgM、IgE均正常。血κ輕鏈 222mg/dl、λ輕鏈 3 500mg/dl。骨髓穿刺：幼稚漿細(xì)胞4%。未治療。因憋氣、乏力癥狀進行性加重，行心肌核素掃描：心肌缺血性改變、左室壁運動未見明顯異常。心電圖：異常Q波(II、III、aVF、V1、V2、V3)、ST-T改變。4月22日復(fù)查血IgG40.472g/L。MR：心肌首過灌注未見異常信號，延遲增強左室各壁肌壁間可見彌漫性、散在強化信號，考慮心肌受累疾患，不除外浸潤性心肌病、包括心肌淀粉樣變。心臟彩超：左室壁中—重度增厚、心肌內(nèi)可見顆粒樣強回聲，呈“毛玻璃”樣改變、左房增大；左室限制性充盈異常，考慮心肌淀粉樣改變可能性大。血清蛋白電泳及免疫固定電泳中M成分為IgG-λ，尿λ輕鏈明顯升高。復(fù)查骨穿：增生活躍，幼稚漿細(xì)胞23%，成熟漿細(xì)胞占11%。漿細(xì)胞散在易見，可見雙核、可見成堆。免疫分型：CD38+CD138+細(xì)胞占1.42%，為異?？寺⌒詽{細(xì)胞。融合基因：MAGE-C1/CT7/ABL=14.85%。染色體：46，XY。FISH：未見1q21擴增、RB1(13q14)缺失、D13S319(13q14.3)缺失、IgH(14q32)重組、P53(17p13)缺失的異常信號。X線：肋骨、胸椎、骨盆及腰椎均未見骨質(zhì)異常征象。血漿白蛋白 37.5g/L、β2微球蛋白2.66mg/L。TnI正常，NT-proBNP3 140pg/ml。診斷：多發(fā)性骨髓瘤(IgG-λ型)、淀粉樣變性、慢性乙型病毒性肝炎。2014年6月5日開始BD方案化療：硼替佐米 1mg/m2皮下注射d1、8、15、22，地塞米松20mg/dd1～2、8～9、15～16、22～23。4個療程后胸悶、憋氣癥狀基本消失，療效接近部分緩解。NT-proBNP降至1 040pg/ml(下降率約67%)?；熐昂笮呐K彩色超聲變化不大。選擇原劑量BD方案12周循環(huán)1次，同時口服沙利度胺100mg/d維持治療。沙利度胺口服8周后復(fù)查血紅蛋白、免疫球蛋白及輕鏈均正常，血、尿蛋白電泳、免疫固定電泳均陰性。骨髓穿刺：增生活躍，骨髓瘤細(xì)胞占1.0%，MAGE-C1/C7/ABL=0.02%。療效評價為完全緩解。每次化療前監(jiān)測HBV-DNA均<500IU/ml。

討 論 多發(fā)性骨髓瘤(mutiplemyeloma，MM)是一種漿細(xì)胞惡性增殖性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白(M蛋白)可引起貧血、感染、骨痛、腎臟損害、淀粉樣變性等。淀粉樣變性是淀粉樣蛋白異常沉積所引起的一組疾病，可累及1個或多個器官。心肌淀粉樣變性初期主要表現(xiàn)為心臟舒張功能異常，后逐漸發(fā)展為限制性心肌病樣表現(xiàn)。心臟受累是輕鏈型淀粉樣變性常見的死亡原因，也是決定預(yù)后的一個主要因素[1]。

本病例有以下特點：(1)患者有多年乙型病毒性肝炎病史；(2)自訴有10余年血漿球蛋白升高病史，但未進一步檢查；(3)診斷為多發(fā)性骨髓瘤并心肌淀粉樣變，但病程中以胸悶、憋氣等心臟癥狀表現(xiàn)為主，多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)不明顯，僅有輕度貧血，無骨質(zhì)破壞；(4)心電圖、心臟彩超及MR均有典型心肌淀粉樣變表現(xiàn)，遺憾的是無病理學(xué)證據(jù)；(5)BD方案化療后療效顯著，血液學(xué)緩解理想，心臟癥狀改善及NT-proBNP降低明顯；(6)硼替佐米采用皮下注射方式，未見末梢神經(jīng)炎的不良作用；(7)BD方案化療過程中同時口服恩替卡韋抗乙肝病毒治療，治療過程中動態(tài)監(jiān)測HBV-DNA均<500IU/ml。

Franceschi等[2]前瞻性研究238例MM中有6例血清HBsAg(+)(2.52%)，而對照組467例的陽性率為0.64%，認(rèn)為HBsAg血清學(xué)陽性與MM相關(guān)；在歐洲的正常志愿者中慢性HBV感染可能增加淋巴系統(tǒng)惡性疾病的風(fēng)險。

本例患者有長期乙肝病史，且球蛋白升高病史多年，倪芳等[3]研究HBsAg陽性MM患者的血清學(xué)特點提示HBV感染發(fā)生在MM發(fā)病之前。HBV、HCV不僅是一種親肝細(xì)胞病毒，還具有親淋巴細(xì)胞的特性，并可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的克隆性增殖[4]。這種肝炎病毒感染后慢性抗原刺激是否對漿細(xì)胞疾病產(chǎn)生有作用尚需進一步臨床研究以確定。若此類患者在出現(xiàn)球蛋白升高時，可以早期進行血尿免疫球蛋白、輕鏈定量及蛋白電泳、免疫固定電泳等相關(guān)檢查以確定是否存在克隆性漿細(xì)胞疾病。此外王立茹等[5]發(fā)現(xiàn)MM患者具有較體檢人群高的HBV感染率，在治療過程中需要密切監(jiān)測其HBV復(fù)制并予抗乙肝病毒治療。本例在應(yīng)用硼替佐米及大劑量地塞米松化療同時應(yīng)用恩替卡韋，未激活乙肝病毒證明化療同時應(yīng)用抗乙肝病毒治療是安全的。

Wechalekar等[6]將NT-proBNP下降≥30%或較基線下降>300ng/L定義為心臟反應(yīng)，此例患者心電圖、心臟彩超及MR均有典型心肌淀粉樣變表現(xiàn)，經(jīng)4療程BD方案化療后胸悶、憋氣癥狀基本消失，NT-proBNP下降率為67%，口服沙利度胺100mg/d維持治療8周，BD方案維持化療前血液學(xué)反應(yīng)達(dá)完全緩解。由此可見，BD方案對多發(fā)性骨髓瘤及心肌淀粉樣變的治療均有效。血液學(xué)反應(yīng)達(dá)完全緩解/部分緩解才能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槠鞴俟δ艿母纳?，但在一系列試驗中僅15%的患者可以獲得器官反應(yīng)[6]。在后續(xù)治療過程中血液學(xué)反應(yīng)是否可以維持穩(wěn)定，心臟反應(yīng)是否可以最終轉(zhuǎn)變?yōu)槠鞴俜磻?yīng)，有待于長期隨訪觀察。

1BanypersadSM,MoonJC,WhelanC,etal.UpdatesinCardiacAmyloidosis:AReview[J].JAmHeartAssoc，2012,1(2):1-13.

2FranceschiS,LiseM,TrepoC,etal.InfectionwithhepatitisBandCvirusesandriskoflymphoidmalignanciesintheEuropeanProspectiveInvestigationintoCancerandNutition(EPIC)[J].CancerEpidemiolBiomarkersPrev,2011,20(1):208-214.

3 倪芳,劉雁雁,吳志奇,等.多發(fā)性骨髓瘤與乙型肝炎病毒感染的臨床觀察[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2013,18(9):804-807.

4CuxuianuA,PatiuM,DumanM,etal.HepatitisBandCvirusinfectioninRomaniannon-Hodgkin'slymphomapatients[J].BrJHaematol,1999,107(2):353-356.

5 王立茹,陳以娟,李星,等.乙型肝炎病毒感染率在多發(fā)性骨髓瘤及健康體檢人群的病例對照研究[J].中國腫瘤臨床,2014,41(13):836-839.

6WechalekarAD,SchonlandSO,KastritisE,etal.AEuropeancollaborativestudyoftreatmentoutcomesin346patientswithcardiacstageIIIALamyloidosis[J].Blood,2013,121(17):3420-3427.

100085 北京，空軍航空醫(yī)學(xué)研究所附屬醫(yī)院內(nèi)二科

2015-03-02)