杜靜，朱繼紅

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藥物不良反應(yīng)

對乙酰氨基酚導(dǎo)致急性肝衰竭死亡1例

杜靜，朱繼紅

對乙酰氨基酚；肝衰竭，急性

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.07.032

患者，男，22歲，主因發(fā)熱3 d于2014年5月22日就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院急診科?；颊? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫 40℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，大汗，伴乏力、納差、惡心、嘔吐，2～3次/d，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴腹瀉，4～6次/d，為水樣便。自服對乙酰氨基酚效果欠佳，就診于外院查白細胞、血小板進行性減低，對癥治療無好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入我院。既往體健，青霉素過敏。否認疫區(qū)、疫源地接觸史。入院查體：T 39℃，P 103次/min，R 24次/min，BP 110/64 mmHg。神清，精神可，雙側(cè)眶周充血，心肺腹查體(-)，雙下肢無水腫。實驗室檢查示：血WBC 4.02×109/L，N 0.78，Hb 156 g/L，PLT 28×109/L；ALT 24 U/L,AST 43 U/L，SCr 101 μmol/L，BUN 4.54 mmol/L，Alb 44.3 g/L，TBil 12.1 μmol/L，DBil 5.3 μmol/L；尿蛋白(+)；便常規(guī)、CRP、EST、PCT、白細胞分類、外周血涂片、DIC全項、免疫抗體、甲狀腺功能大致正常；X線胸片、腹部超聲未見異常。診斷為“發(fā)熱原因待查；感染病疾??？血液系統(tǒng)疾?。垦“鍦p少”。入院后予抗感染、物理降溫、升白細胞及對癥支持治療，病情無顯著變化。25日患者上廁所時突發(fā)抽搐，意識不清，轉(zhuǎn)入搶救室。查體：T 39℃，P 150次/min，R 51次/min，BP 170/90 mmHg。神志不清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射存在，結(jié)膜充血，心、肺、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體(-)。予吸氧、心電監(jiān)測、禁食、補液、營養(yǎng)支持、抗感染、物理降溫等對癥支持治療。輔助檢查：pH<6.8，PCO242 mmHg，PO261 mmHg，LAC>15 mmol/L，ALT 587 U/L，AST 3106 U/L，CK 7485 U/L，SCr 158 μmol/L，Alb 29.0 g/L，TBil 15.6 μmol/L，DBil 11.2 μmol/L；PT 14.8 s，APTT 67.3 s，F(xiàn)ib 70 mg/ml，F(xiàn)DP 299.6 μg/ml，D-dimer 59.6 μg/ml。追問病史，患者在就診我院前2 d內(nèi)曾口服對乙酰氨基酚緩釋片(商品名：泰諾林；生產(chǎn)廠家：上海強生制藥有限公司；規(guī)格：0.65 g) 12片(共7.8 g)。診斷為“發(fā)熱原因待查，病毒性感染可能性大，嗜血綜合征不除外，藥物性肝損害，多器官功能衰竭”。當(dāng)晚22∶10患者出現(xiàn)室性逸搏，心肺復(fù)蘇無效死亡。7月1日尸檢報告示，患者直接死亡原因為急性亞大片性肝壞死致急性肝功能衰竭，導(dǎo)致全身廣泛性出血，多器官功能衰竭；嗜血綜合征導(dǎo)致多臟器功能受損促進死亡。

討 論 對乙酰氨基酚(acetaminophen，paracetamol，APAP)屬于乙酰苯胺類，通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素合成，影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。該藥口服易吸收，攝入治療劑量90 min后血藥濃度達峰值；攝入大劑量，血藥濃度在4 h達高峰；吸收后在體內(nèi)分布均勻，血漿蛋白結(jié)合率約25%；85%～90%在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎臟排泄；10%進入肝微粒體細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝為對肝臟有毒性的中間產(chǎn)物N-乙酰苯亞胺基醌(NAPQI)，后者在肝細胞內(nèi)進一步與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合，失去活性由腎排出；小部分以原形經(jīng)腎臟排泄；該藥的半衰期為2.0～2.5 h，肝損傷時可超過4 h[1～3]。

雖然在生產(chǎn)商推薦的治療劑量(1～4 g/d)，間隔4～6 h以上，用藥不超過5 d使用APAP通常是安全的，但超劑量或長期使用可導(dǎo)致藥物性肝損害，甚至肝功能衰竭及死亡。過量服用該藥，導(dǎo)致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路飽和，大量APAP經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)代謝產(chǎn)生NAPQI，導(dǎo)致GSH被迅速消耗；當(dāng)GSH儲存量下降至正常的30%以下時，未與其結(jié)合的NAPQI會與肝細胞的大分子共價結(jié)合而導(dǎo)致肝細胞損害和壞死。此外，GSH耗竭進一步促進肝固有免疫的氧化應(yīng)激、應(yīng)激蛋白和基因轉(zhuǎn)錄介質(zhì)的激活及其他改變，加重肝細胞損害和壞死[3，4]。APAP引起肝損害的發(fā)生及嚴(yán)重程度與攝入該藥的劑量密切相關(guān)，但其中毒劑量并非是固定的[5]。攝藥方式、年齡、飲酒史、營養(yǎng)狀況、合并用藥情況及肝臟疾史等諸多因素通過不同的機制，如降低肝細胞葡萄糖醛酸化及硫酸化能力、減少GSH儲備量、增強細胞色素P450 CYP2E1酶活性等影響該藥的敏感度[6]。攝入過量APAP引起肝損傷的時間約在服藥后48～72 h[1]。本病例患者既往體健，發(fā)病后2 d內(nèi)攝入對乙酰氨基酚緩解片7.8 g，入院常規(guī)檢查肝功能未見異常，3 d后復(fù)查生化示急性肝損傷；同時患嗜血綜合征(該病可導(dǎo)致肝損害)，二者共同作用導(dǎo)致患者急性肝衰竭而死亡。

APAP作為解熱鎮(zhèn)痛的非處方藥，在臨床中被廣泛應(yīng)用。但不良的用藥方式(如本病例中患者短時間內(nèi)大量服用)，及用藥期間飲酒、合并使用其他肝毒性藥物等原因?qū)е略撍幰鸬募毙愿嗡ソ咧鹉暝黾樱?012年美國急性肝衰竭研究組調(diào)查顯示，APAP所致的急性肝衰竭占急性肝衰竭病因的46%。因此，臨床醫(yī)師及臨床藥師應(yīng)加強患者安全用藥的宣傳教育，不得隨意增加用藥劑量、縮短用藥間隔時間、同時使用多種含APAP成分藥品及用藥期間飲酒、服用其他肝毒性藥物，肝腎功能不全者應(yīng)慎用本藥，以減少APAP所致急性肝衰竭的發(fā)病率。

1 Hodgman MJ,Garrard AR.A review of acetaminophen poisoning[J].Crit Care Clin,2012,28(4):499.

2 Forrest JA, Clements JA, Prescott LF. Clinical pharmacokinetics of paracetamol[J].Clin Pharmacokinet,1982, 7(2):93-107.

3 郭勝藍,李琳,徐江平.對乙酰氨基酚中毒及其處理[J].藥物不良反應(yīng)雜志,2004,6(1):36-39.

4 Laura PJ,Philip RM,Hinson JA.Acetaminophen-induced hepatotoxicity[J].Drug Metab Dispos,2003,31(12):1499-1506.

5 蔡中起.撲熱息痛肝損害研究進展[J].國外醫(yī)學(xué):內(nèi)科學(xué)分冊,1998,25(8):347-350.

6 Bunchorntavakul C,Reddy KR.Acetaminophen-related Hepatotoxicity[J].Clin Liver Dis,2013,17(4):587.

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2014-10-21)