王占啟，張 芳，張?zhí)m芳(綜述)，賈辛未(審校)

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北保定071000)

隨著起搏工程技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)心律失常機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，人工永久心臟起搏器的適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，除了經(jīng)典的對(duì)病態(tài)竇房結(jié)綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯患者有肯定的治療效果外，一些非心動(dòng)過緩性疾病如:肥厚性心肌病、長(zhǎng)QT綜合征、心房顫動(dòng)、神經(jīng)源性暈厥、重度心力衰竭等被列為起搏器的新適應(yīng)證［1］，使越來越多的患者從起搏器中受益。然而，在需要置入人工永久起搏器的患者中有相當(dāng)一部分患者因心房顫動(dòng)、換瓣術(shù)后或置入支架正在或需長(zhǎng)期服用抗血栓藥物，如華法林、阿司匹林、氯吡格雷等，而置入起搏器作為一項(xiàng)有創(chuàng)性的治療技術(shù)，出血及囊袋血腫的并發(fā)癥的發(fā)生不可避免。因此治療上，一方面要盡可能避免出血及血腫的發(fā)生，另一方面又要最大程度避免血栓形成，這使臨床醫(yī)師經(jīng)常面對(duì)兩難選擇，尤其是對(duì)高?；颊摺，F(xiàn)就近年來不同情況患者置入永久起搏器術(shù)前、術(shù)后時(shí)抗栓/抗凝治療的現(xiàn)狀綜述如下。

1 服用華法林患者圍術(shù)期的抗凝治療

1.1 華法林圍術(shù)期抗凝治療臨床研究 為預(yù)防或治療血栓栓塞的并發(fā)癥，越來越多的患者正在或需要長(zhǎng)期服用抗凝藥物(華法林)，其中最主要的適應(yīng)證為心房顫動(dòng)和人工心臟瓣膜置換術(shù)后［2］，其他較少見的情況還包括:左心室收縮功能減低、肺栓塞、深靜脈血栓形成等。其中一部分患者因心律失常需安裝起搏器治療，在這些患者中，中斷抗凝治療可能增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)，相反的繼續(xù)抗凝治療可能增加手術(shù)后出血的發(fā)生率。

Goldstein等［3］是早期進(jìn)行這方面研究者之一，在對(duì)37例需要置入起搏器患者的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)服用華法林的患者，無論切口相關(guān)的并發(fā)癥與非切口相關(guān)并發(fā)癥與停藥組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;Al-Khadra［4］報(bào)道了類似的結(jié)論:47例患者平均國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)2.3(1.5～3.1)，僅1例患者出現(xiàn)囊袋血腫。最大的觀察研究來自Giudici等［5］在1025例需要置入起搏器的患者中，470例患者持續(xù)服用華法林治療平均 INR 2.5(1.5～7.5)，結(jié)果顯示持續(xù)服用華法林的患者出血并發(fā)癥與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Kearon和Hirsh［6］的研究建議手術(shù)前可中斷口服抗凝藥物，而以靜脈肝素或低分子肝素替代治療;另一些研究認(rèn)為，在一些小的或低危險(xiǎn)的手術(shù)時(shí)(如牙科手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)、滑膜腔手術(shù)、上消化道的內(nèi)鏡檢查等)不需要停用口服抗凝藥［7］。Larson等［8］的報(bào)道認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)密檢測(cè) INR，中等強(qiáng)度的口服抗凝(INR 1.5～2.0)預(yù)防血栓的發(fā)生是安全、有效的。

1.2 指南推薦及存在爭(zhēng)議 2008年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心臟瓣膜病患者的抗凝治療指南中推薦起搏器圍術(shù)期應(yīng)用靜脈肝素替代治療［9］。然而，有研究認(rèn)為圍術(shù)期靜脈應(yīng)用肝素替代明顯增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)［10-11］，而繼續(xù)服用口服抗凝藥并不增加出血的發(fā)生率［4］目前這種爭(zhēng)論依然存在。

Tolosana等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)101例高危血栓患者置入或更換起搏器的患者進(jìn)行了對(duì)比分析，101例患者被隨機(jī)分為肝素替代組和持續(xù)口服抗凝藥組，肝素替代組術(shù)前4 d停用華法林，而后靜脈應(yīng)用肝素使INR達(dá)到2.0左右，術(shù)前6 h停用肝素，術(shù)后口服華法林，24 h開始應(yīng)用靜脈肝素，INR≥2.0時(shí)停用。另一組持續(xù)口服華法林，檢測(cè)INR保持在(2.0±0.3)。研究發(fā)現(xiàn)，兩組囊袋血腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7.8%(4/51)比8.0%(4/50)，P=1.00］。但肝素替代組住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)［5(4～7)d比2(1～4)d，P＜0.001］。結(jié)果認(rèn)為:起搏器置入術(shù)前華法林持續(xù)口服應(yīng)用同肝素替代治療同樣安全、有效，而且未停用華法林組住院時(shí)間明顯縮短。

而Chen等［13］對(duì)109例機(jī)械瓣膜病服用華法林需要安裝起搏器的患者進(jìn)行了研究，得出了類似的結(jié)論，但更強(qiáng)調(diào)術(shù)后盡早應(yīng)用口服抗凝藥物。該研究中51例患者至少術(shù)前3 d停服華法林，58例患者華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用。結(jié)果華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用的出血發(fā)生率顯著高于至少術(shù)前3 d停服華法林組［31.3%(16/51)比8.6%(5/58)，P=0.003］。囊袋血腫發(fā)生率術(shù)后應(yīng)用低分子肝素的患者明顯升高(60%比17.3%，P=0.032)，該研究認(rèn)為起搏器置入術(shù)前華法林停用3～5 d，然后低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后盡早應(yīng)用華法林抗凝，而不是應(yīng)用低分子肝素，是安全、有效的。

隨后de Bono等［14］對(duì)英國(guó)起搏器圍術(shù)期抗凝藥物的實(shí)際應(yīng)用情況進(jìn)行了一項(xiàng)問卷調(diào)查，調(diào)查顯示大約89%的患者術(shù)前3.7 d停服口服華法林治療，隨后其中58%應(yīng)用普通肝素替代，40%應(yīng)用低分子肝素，INR時(shí)開始應(yīng)用肝素抗凝治療;而僅大約11%患者在圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用華法林治療。王靖等［15］對(duì)55例口服華法林的患者進(jìn)行永久起搏器置入術(shù)的病歷資料進(jìn)行回顧分析，入選患者分為術(shù)前INR≥2.0與INR＜2.0組兩組，比較兩組出血發(fā)生率，得出的結(jié)論與前述研究并不一致，研究顯示:術(shù)前INR≥2.0組(n=10)與INR＜2.0組(n=45)起搏器置入術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為10.0%和11.1%;起搏器術(shù)后無出血并發(fā)癥患者組(n=49)與出血的患者組(n=6)的術(shù)前INR水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.61±0.40比1.53±0.51，P=0.671)。該研究認(rèn)為，正在服用華法林進(jìn)行抗凝藥物治療的患者，起搏器置入患者術(shù)前不必停用，一方面可以明顯降低因中斷華法林抗凝治療帶來的血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面可以使住院時(shí)間縮短，減少住院花費(fèi)。晚近的一項(xiàng)對(duì)13個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):術(shù)前持續(xù)應(yīng)用口服抗凝、抗栓藥物治療的出血發(fā)生率分別為2.8%、3.9%，明顯低于肝素替代組14.6%，而血栓的風(fēng)險(xiǎn)接近，也進(jìn)一步支持這一結(jié)論［16］。

1.3 國(guó)內(nèi)華法林圍術(shù)期常用治療策略 目前對(duì)需華法林抗凝治療的患者圍術(shù)期如何調(diào)整抗凝方案，國(guó)內(nèi)主要采用兩種方法:①圍術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用華法林，檢測(cè)INR，使之控制在2.0左右，術(shù)者需技術(shù)熟練，避免反復(fù)穿刺使出血風(fēng)險(xiǎn)加大，且應(yīng)用頭靜脈途徑較安全;②術(shù)前停用華法林3～5 d，以低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后根據(jù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)盡早應(yīng)用華法林治療。

2 雙重抗血小板患者圍術(shù)期的抗栓治療

2.1 雙重抗血小板治療現(xiàn)狀 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，尤其是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入后需要長(zhǎng)時(shí)間服用阿司匹林和氯吡格雷，進(jìn)行雙重抗血小板治療預(yù)防血栓形成:藥物洗脫支架至少需要應(yīng)用12個(gè)月;金屬裸支架或急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者最少服用1個(gè)月［17-19］，期間有許多患者因?yàn)楹喜⑵渌膊⌒枰M(jìn)行外科手術(shù)治療。已有研究表明，在服用雙重抗血小板治療時(shí)進(jìn)行手術(shù)，如冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、普通的外科手術(shù)或經(jīng)氣管活檢等，出血的并發(fā)癥明顯增加［20-22］，盡管起搏器置入手術(shù)出血的并發(fā)癥低于一般的心外科和神經(jīng)外科手術(shù)，但起搏器囊袋出血可能造成嚴(yán)重感染甚至心內(nèi)膜炎。隨著起搏器適應(yīng)證的擴(kuò)展，服用雙重抗血小板治療患者比例明顯增加:1990～2002年，在需要安裝起搏器的患者中僅有0.7%的患者服用雙重抗血小板治療［11］，而在2004～2007年，這一數(shù)字增高到16%［23］。起搏器置入是對(duì)存在潛在生命危險(xiǎn)患者的必要治療措施，大多情況不允許推遲到雙重抗血小板治療結(jié)束，同時(shí)短暫的中斷抗血小板不被推薦。

2.2 圍術(shù)期抗血小板治療策略及存在爭(zhēng)議 Przybylski等［24］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)的、前瞻性的雙中心注冊(cè)研究，分為雙重抗血小板組和單純服用阿司匹林兩組，結(jié)果兩組出血并發(fā)癥分別為24.5%(27/194)和16.3%(13/53)，雖然雙抗組較單服阿司匹林組出血并發(fā)癥有增多的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0637)。主要的出血并發(fā)癥(定義為需要輸血、手術(shù)干預(yù)或住院時(shí)間延長(zhǎng))較低(3.6%)，且兩組相近;次要并發(fā)癥(皮下血腫、瘀斑)雙抗組較高(P=0.015)。研究者建議起搏器圍手術(shù)期可以不中斷雙重抗血小板治療。Dreger等［25］對(duì)需置入永久起搏器109例服用雙重抗血小板治療的患者出血并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)比分析，所有患者圍術(shù)期均繼續(xù)雙重抗血小板藥物，發(fā)現(xiàn)除研究組手術(shù)時(shí)間較對(duì)照組延長(zhǎng)以外，在并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是囊袋血腫發(fā)生率方面兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

而Tompkin等［26］的研究卻發(fā)現(xiàn)，置入永久起搏器起搏器無論正在服用雙重抗血小板治療，還是僅服用阿司匹林，出血的并發(fā)癥均較對(duì)照組明顯增加，研究者認(rèn)為起搏器圍術(shù)期抗栓藥物的管理，需要術(shù)者完整，透徹、全面的理解抗栓、抗凝藥物的應(yīng)用指征，同時(shí)根據(jù)每個(gè)患者的具體情況仔細(xì)評(píng)估血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于一個(gè)低危血栓患者，術(shù)前停用抗血小板治療3～5 d似乎是可選擇的，而對(duì)于高危血栓患者雙重抗血小板治療應(yīng)當(dāng)繼續(xù)應(yīng)用。

3 結(jié)語

盡管目前起搏器圍術(shù)期抗凝/抗栓治療策略仍存在爭(zhēng)議，各個(gè)中心不完全相同，但需要強(qiáng)調(diào)的是，抗凝、抗栓必須遵循個(gè)體化治療原則，而不是一般化的應(yīng)用:對(duì)一些出血發(fā)生率很低，或出血較輕微的手術(shù)，例如皮膚科手術(shù)、簡(jiǎn)單的牙科治療，白內(nèi)障、青光眼等眼科手術(shù)，抗凝治療不需停用;當(dāng)估計(jì)出血風(fēng)險(xiǎn)很大或潛在的后果可能很嚴(yán)重，抗凝治療則需要調(diào)整。較輕的機(jī)械性主動(dòng)脈瓣病變，如果沒有危險(xiǎn)因素，華法林應(yīng)術(shù)前2～3 d停用，使術(shù)前 INR＜1.5，術(shù)后24 h重新應(yīng)用;對(duì)于那些高?；颊?，則需要應(yīng)用肝素橋接替代治療。對(duì)于INR過高需急診手術(shù)，或出血并發(fā)癥嚴(yán)重的患者，因大劑量應(yīng)用維生素K1可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，在緊急情況下應(yīng)用新鮮冷凍血漿效果更好。

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