于　杰(綜述) ，趙　禹(審校)

(　1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)第二臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古 牙克石 022150； 2.通遼市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 通遼 028000；

3.內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 牙克石 022150)

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糖化血紅蛋白在糖尿病診斷中的研究進(jìn)展

于杰1，2△(綜述) ，趙禹3※(審校)

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)第二臨床學(xué)院，內(nèi)蒙古 牙克石 022150； 2.通遼市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 通遼 028000；

3.內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)蒙古 牙克石 022150)

摘要：近些年來，糖化血紅蛋白(HbA1c)作為糖尿病篩查、病情控制、隨訪監(jiān)測及療效評估的有效檢測指標(biāo)，已經(jīng)在臨床中得到了廣泛的應(yīng)用,因其研究的局限性，目前我國未將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但因其能更好反映長期血糖平均水平，故有較好的臨床研究前景。希望未來有大樣本的前瞻性研究，從而得出最適合中國群的最佳靈敏度和特異度的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：糖尿病；糖化血紅蛋白；診斷

近些年來，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)在糖尿病的診療過程中得到了廣泛的應(yīng)用，特別在血糖控制、監(jiān)測、評估方面具有重要應(yīng)用價(jià)值。美國的糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)以及國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)已經(jīng)將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。在我國HbA1c的檢測方法尚未在全國范圍內(nèi)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，因此在我國尚未將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)對HbA1c的由來到目前在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1HbA1c的由來

50年前，HbA1c最初被發(fā)現(xiàn)時(shí)，被認(rèn)為是糖尿病患者體內(nèi)“異常”的血紅蛋白[1]。之后有小型研究揭示了其與血糖之間的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)它可以被作為評價(jià)血糖控制情況的客觀指標(biāo)。643例關(guān)于HbA1c與平均血糖的研究，該研究證實(shí)了在不同糖尿病分型和患者群體中HbA1c和平均血糖水平之間的相關(guān)性[2]。在20世紀(jì)80年代，HbA1c開始用于臨床，并逐漸成為一個(gè)臨床實(shí)踐的基本指標(biāo)[3]。

2HbA1c簡介

2.1血紅蛋白分型正常人出生后含有3種血紅蛋白，即①HbA，HbA是正常人主要血紅蛋白，它占血紅蛋白總量95%以上。HbA是在胚胎2個(gè)月時(shí)少量產(chǎn)生，出生時(shí)在血紅蛋白中已經(jīng)占10%~40%，出生6個(gè)月后已經(jīng)達(dá)成人水平。②HbA2，出生后6~12個(gè)月時(shí)在血紅蛋白中占2%~3%。③HbF，出生時(shí)已經(jīng)占體內(nèi)血紅蛋白的70%~90%，6個(gè)月時(shí)下降到總量的1%左右。

2.2HbA1c的合成與分類分子結(jié)構(gòu)具有獨(dú)特性，即在血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)上均存在著能與葡萄糖本身在內(nèi)的糖類進(jìn)行生化反應(yīng)的位點(diǎn)，最終生成的產(chǎn)物被稱為HbA1c。根據(jù)自身所帶電荷的不同，利用陽離子交換層析法或電泳法分離出HbA，按照遷移的順序，但不考慮所連接糖類的不同，又將其亞組分成以下5種：HbA0、HbA1a1、HbA1a2、HbA1b和HbA1c，沒有連接糖類的血紅蛋白被遷移到該區(qū)域稱為A0。引起學(xué)者臨床研究興趣是其他4種較穩(wěn)定且含有葡萄糖的HbA1c，含量比例最多的是α2(β-N-glucose)2，根據(jù)遷移的位置又被命名為HbA1c。HbA1c與空腹血糖、葡萄糖耐量試驗(yàn)中的葡萄糖峰值以及曲線下面積、過去數(shù)周的平均血糖水平等之間存在密切關(guān)系。正常人維持一定的血糖水平，即會形成正常范圍的HbA1c,當(dāng)血糖濃度增加時(shí)，β鏈上的糖基化位點(diǎn)數(shù)目也增加[4]。因此，HbA1c是評論血糖控制好壞的重要標(biāo)準(zhǔn)。

3HbA1c診斷糖尿病臨床應(yīng)用

糖尿病的診斷一直以來都是以空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)的測定和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)為金標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病的核心問題是其本身慢性并發(fā)癥[5]，而上述監(jiān)測指標(biāo)只能反映檢測當(dāng)時(shí)的瞬間血糖水平，根本無法體現(xiàn)出“慢性高血糖”的特點(diǎn)[6-7]。因此，隨著研究者對糖尿病這種疾病的深入研究，對其產(chǎn)生了一種新的防治理念，即糖尿病的早期篩查及檢測,但對于診斷價(jià)值而言，糖尿病前期人群較糖尿患者群低[8-11]。1985年，在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)的報(bào)告中首次提及了HbA1c在糖尿病管理中的潛在用途[12]。隨后在2006年召開的WHO/IDF的專家會議上，公布了有關(guān)HbA1c的建議，但由于當(dāng)時(shí)HbA1c的精確測量條件遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了它的方便性，因此不建議采用HbA1c作為診斷性試驗(yàn)。與此同時(shí)，HbA1c在很多國家也未能得到廣泛的應(yīng)用。2009年，WHO召集的顧問會議上，討論了使用HbA1c作為診斷糖尿病的相關(guān)問題，即HbA1c對診斷糖尿病和預(yù)測微血管并發(fā)癥表現(xiàn)如何？并通過總結(jié)了Pima印第安人、埃及人及全美健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)的3項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，得出了當(dāng)HbA1c為6.5%時(shí)，可以識別出進(jìn)展型視網(wǎng)膜病變的患病風(fēng)險(xiǎn)[13]從而得出了血糖、HbA1c、視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性。最后推薦如下：HbA1c檢測時(shí)，若有嚴(yán)格的質(zhì)量控制保證以及能溯源到一個(gè)國際標(biāo)準(zhǔn)性化參考體系之中時(shí)，HbA1c可以作為糖尿病的診斷性試驗(yàn)，2010年ADA在其指南中指出：HbA1c≥6.5%被列入糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，同時(shí)也表明HbA1c<6.5%不能除外應(yīng)用其他診斷標(biāo)準(zhǔn)所診斷的糖尿病[14]。隨后2011年WHO也正式推薦HbA1c為6.5%時(shí)可作為糖尿病的診斷切點(diǎn)[15]。

4HbA1c診斷糖尿病的優(yōu)點(diǎn)

HbA1c可以反映出被檢者檢測前2~3個(gè)月的平均血糖水平[16-18]，與FPG及OGTT相比，HbA1c用于診斷糖尿病的優(yōu)點(diǎn)如下：①已通過DCCT/UKPDS(Diabetes control complications test/UK Prospective Diabetes Study)方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和校準(zhǔn)，而血糖的監(jiān)測尚未很好地被標(biāo)準(zhǔn)化；②HbA1c能更好反映長期血糖平均水平及糖尿病所致慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)；③HbA1c的生物變異性較小，分析前的不穩(wěn)定性也?。虎蹾bA1c被檢測時(shí)，無需空腹或無特定時(shí)間取血的要求；⑤相對其他指標(biāo)來講，它不受相關(guān)因素影響(如應(yīng)激、疾病相關(guān))；⑥HbA1c可用來指導(dǎo)糖尿病的管理以及治療方案的調(diào)整,可以為患者制訂相應(yīng)的更符合實(shí)際情況的目標(biāo)值[19-24]。

5HbA1c診斷糖尿病在我國應(yīng)用的局限性及展望

國內(nèi)研究者也針對中國人群應(yīng)用HbA1c作為診斷糖尿病標(biāo)準(zhǔn)做了大量的研究。周祥海等[25]研究表明,北京社區(qū)人群中當(dāng)HbA1c為6.0%時(shí)可以作為識別新診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)。來自青島2332名社區(qū)居民進(jìn)行整群抽樣橫斷面的糖尿病患病率的流行病學(xué)調(diào)查，HbA1c的檢測設(shè)備是利用羅氏公司的Tina-qu.a A1C HIT 917 large通過免疫比濁法測定出HbA1c數(shù)值，并通過羅氏診斷提供的校準(zhǔn)公式計(jì)算出校準(zhǔn)后的HbA1c的數(shù)值，即校準(zhǔn)后的HbA1c數(shù)值=0.81×檢測出的HbA1c數(shù)值+2.39，通過HbA1c和空腹血糖分別對新診斷的糖尿病及糖尿病前期的男性、女性人群繪制出受試者工作特征曲線，該研究表明當(dāng)HbA1c為5.6%時(shí)可以作為識別新發(fā)糖尿病的最佳切點(diǎn)[26]。包玉倩和賈偉平[19]通過大型的橫斷面流行病學(xué)調(diào)查，分別對上海6個(gè)社區(qū)的每個(gè)社區(qū)人群進(jìn)行多階段的年齡分層，經(jīng)過篩查排除最后對的4886名人群進(jìn)行研究，利用日本TOSOH公司的全自動糖化血紅蛋白分析儀(HLC-723 G7)，通過高效液態(tài)相色譜法測定出HbA1c的數(shù)值，同時(shí)上海糖尿病研究所也參與HbA1c檢測的評估工作，最后繪制出受試者工作特征曲線，該研究表明當(dāng)HbA1c為6.3%時(shí)可以作為識別新診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)[25]。另外，也有其他學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)HbA1c為6.1%和6.2%可以作為中國人群糖尿病診斷的最佳切點(diǎn)[27-28]。上述學(xué)者的研究是用HbA1c與葡萄糖耐量試驗(yàn)進(jìn)行對比，從而得出特異性和敏感性最理想的HbA1c數(shù)值。盡管以上研究均尋找出該地區(qū)的HbA1c的最佳切點(diǎn)，但是具有地域的局限性，不能作為我國HbA1c識別新診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)。目前在我國的研究中均是HbA1c與口服葡萄糖耐量的試驗(yàn)診斷糖尿病切點(diǎn)的對比研究，缺乏大樣本中國人群的HbA1c與糖尿病慢性并發(fā)癥的資料。在我國HbA1c的檢測方法尚未在全國范圍內(nèi)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，因此，目前不推薦使用HbA1c作為我國糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。除了上面提到的主要的原因外還有一些其他的因素，使HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣具有局限性，例如一些血紅蛋白亞型會干擾HbA1c檢測方法；任何使紅細(xì)胞壽命改變的因素均會造成檢測HbA1c的結(jié)果不準(zhǔn)確；年齡、種族、地區(qū)海拔高度的差異同樣也會對HbA1c的結(jié)果造成影響[29]。

6結(jié)語

目前，我國可以通過檢測HbA1c來進(jìn)行糖尿病篩查、病情控制、隨訪監(jiān)測及療效評估，并且可以與血糖監(jiān)測互為補(bǔ)充，從而更好地為臨床診療工作服務(wù)。而在我國，若將HbA1c作為糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚需要大樣本、前瞻性研究結(jié)果的支持。尋找一個(gè)適合中國人群的糖尿病診斷指標(biāo)的最適靈敏度和特異度將成為未來一段時(shí)間內(nèi)研究的方向和目標(biāo)。

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Research Advances of Glycosylated Hemoglobin in the Diagnosis of DiabetesYUJie1,2,ZHAOYu3.(1.TheSecondClinicalCollegeofInnerMongoliaUniversityforNationalities,Yakeshi022150,China;2.DepartmentofEndocrinology，TongliaoCitySecondPeople′sHospital,Tongliao028000，China； 3.DepartmentofEndocrinology，InnerMongoliaForestryGeneralHospital，Yakeshi022150，China)

Abstract：In recent years,glycosylated hemoglobin(HbA1c),as an effective detection index to diabetes screening,disease control,follow-up monitoring and curative effect evaluation,has been widely used in clinical practice.Because of the limitation of the research about HbA1c,HbA1chas not been made as a diagnostic criteria for diabetes in China,but due to its better reflection of the long-term average blood sugar level,it has a good prospect for future clinical application.Large sample prospective studies in the future are expected to achieve a diagnostic criteria with the best sensitivity and specificity and most suitable for the Chinese population.

Key words：Diabetes mellitus; Glycosylated hemoglobin; Diagnosis

收稿日期:2014-11-24修回日期:2015-06-19編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.035

中圖分類號:R58

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3551-03