艾方方，劉巍綜述 譚文華審校

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染色質(zhì)重塑基因ARID1A在婦科腫瘤中的研究進(jìn)展

艾方方，劉巍綜述 譚文華審校

ARID1A基因；染色質(zhì)重塑；腫瘤抑制因子；子宮內(nèi)膜異位癥；卵巢癌

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.033

在真核細(xì)胞中，遺傳信息儲存于染色質(zhì)，這是一種由DNA、組蛋白及非組蛋白通過高度濃縮機制而形成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，但在DNA復(fù)制、修復(fù)、重組及轉(zhuǎn)錄等過程中需動態(tài)變化以促使相關(guān)因子與DNA結(jié)合，這種作用稱為染色質(zhì)重塑。而染色質(zhì)重塑包括DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)、甲基化和重組，對于細(xì)胞核活動至關(guān)重要，染色質(zhì)重塑復(fù)合物的分子基因型改變是癌癥發(fā)病的一個新機制。其中染色質(zhì)重塑基因ARID1A在多種人類癌癥中頻繁突變，特別是在來源于子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的相關(guān)癌癥中，包括卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌和子宮內(nèi)膜癌。本文將就ARID1A基因突變在婦科腫瘤中重要作用的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 ARID1A的概述

1.1ARID1A的基本結(jié)構(gòu)特征ARID1A是一種ATP依賴的染色質(zhì)重塑因子，屬于SWI/SNF重塑復(fù)合物成員[1]。SWI/SNF復(fù)合物在基因表達(dá)的調(diào)控中起著重要作用[2]，同時也參與組織發(fā)育和細(xì)胞分化[3，4]。ARID1A位于人類第一號染色體lp36.11上，是一個在人類癌癥中頻繁缺失的位點[5]，其共包含20個外顯子, 編碼1個相對分子量為240kD的蛋白, 一般定位于細(xì)胞核。ARIDlA擁有2個典型結(jié)構(gòu)域，N端ARID(AT.richinteractivedomain)和C端3個富含亮氨酸的LxXLL基序。人ARID1A在進(jìn)化上高度保守, 在果蠅中同源蛋白為Osa, 而酵母中的同源蛋白為Swi1。

1.2ARID1A作為一個腫瘤抑制基因的生物學(xué)特點

1.2.1ARID1A對基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控：SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物利用ATP水解提供能量來改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu), 通過結(jié)合不同的轉(zhuǎn)錄抑制或激活因子,調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。而ARID1A作為SWI/SNF復(fù)合物的一個亞基, 可以招募并結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活/抑制因子。目前發(fā)現(xiàn),ARID1A可以招募如p53、SMADs、AP-1、STAT3和E2F家族的轉(zhuǎn)錄因子, 從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。而ARID1A的缺失會影響SWI/SNF復(fù)合物的各個方面, 最終導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生異常[6]。這些研究表明,ARID1A參與的SWI/SNF復(fù)合物發(fā)揮廣泛的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的作用, 通過結(jié)合不同的轉(zhuǎn)錄激活或抑制因子, 可以激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄。

1.2.2ARID1A抑癌活性：Guan等[7]發(fā)現(xiàn), 在婦科癌癥中,ARID1A和p53協(xié)作, 調(diào)控CDKN1A和SMAD3的轉(zhuǎn)錄和腫瘤生長。大鼠卵巢癌模型中，還原野生型ARID1A的表達(dá)足以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤的生長。相反，在小鼠腫瘤異種移植模型中沉默ARID1A的表達(dá)在非轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞中可以增強細(xì)胞的增殖和致瘤性。類似的，在食道癌模型中，ARID1A細(xì)胞系的敲除增強了細(xì)胞增殖，然而，ARID1A缺失的細(xì)胞系中ARID1A的再表達(dá)可以顯著抑制細(xì)胞增殖[8]。在白血病細(xì)胞中, 敲除ARID1A也會對FAS介導(dǎo)的凋亡產(chǎn)生抗性。SWI/SNF可以通過調(diào)控肌動蛋白骨架影響轉(zhuǎn)移, 敲弱ARID1A可促進(jìn)肝癌細(xì)胞系遷移及侵襲。此外,ARID1A低表達(dá)還與腫瘤浸潤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。這表明ARID1A的低表達(dá)會促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移及抑制凋亡從而發(fā)揮抑癌作用。

2 ARID1A在惡性腫瘤中的突變簡況

隨著ARID1A在婦科腫瘤中失活性突變的發(fā)現(xiàn)，ARID1A基因同時也被發(fā)現(xiàn)在許多人類惡性腫瘤存在突變，基于新一代測序技術(shù)。在這些腫瘤類型中的突變頻率分別為：乳腺癌3.2%～3.5%[10]，食管腺癌9.1%～15.0%[8，11]，胃癌8%～27%[12]，胰腺癌8%[13]，肝癌10%～13%[14]，膀胱移行細(xì)胞癌13%，前列腺癌8%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤6%[15]，髓母細(xì)胞瘤2%和Burkitt淋巴瘤17%[16]。

研究表明，在胃癌中ARID1A突變導(dǎo)致蛋白失活，并與MSI及EBV感染顯著相關(guān)，而TP53突變的可能性較小。此外，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)ARID1A突變的胃癌通常都有單核苷酸重復(fù)序列C或G的插入性缺失，特別是定位于外顯子20的單一G序列[12]，另外報道了胃癌ARID1A微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)突變跟PIK3CA突變間的關(guān)系。這些研究表明，ARID1A的突變影響非常廣泛, 多種人類腫瘤都與ARID1A相關(guān), 因此,ARID1A是個非常重要的抑癌基因, 其重要性不亞于著名的抑癌基因TP53。

3 ARID1A在婦科腫瘤的表達(dá)和突變

3.1ARID1A在卵巢癌中的突變 如前所述，至今在對人類腫瘤的研究中，ARID1A在婦科腫瘤中的突變頻率最高，尤其在卵巢透明細(xì)胞癌中突變頻率達(dá)43%～57%[17]。由于ARID1A大多數(shù)突變都是導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)減少的移碼突變或無義突變，故ARID1A的突變與某些蛋白表達(dá)的減少相關(guān)[18]。卵巢子宮內(nèi)膜樣癌突變率為30%，但是在高級別的漿液性癌和黏液性癌中沒有ARID1A的突變[19]。卵巢透明細(xì)胞癌根據(jù)腫瘤的生長方式分為囊性和腺纖維瘤性型[20]。通過與子宮內(nèi)膜異位癥和腺纖維瘤性型透明細(xì)胞癌相比，囊性型透明細(xì)胞癌在早期更頻繁的表現(xiàn)出與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)，并且往往會有相對好的預(yù)后[21]，而且發(fā)現(xiàn)與腺纖維瘤性型透明細(xì)胞癌相比，ARID1A的缺失在與子宮內(nèi)膜相關(guān)的腫瘤中更加頻繁。

進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變和蛋白表達(dá)缺失在鄰近癌前損傷組織中也廣泛存在。相反，與毗鄰癌癥的子宮內(nèi)膜異位病變相反，遠(yuǎn)離ARID1A缺乏的癌癥的子宮內(nèi)膜異位癥和獨立的子宮內(nèi)膜異位癥都保留了ARID1A的表達(dá)。類似的，Ahyan等[22]也研究了ARID1A在卵巢透明細(xì)胞癌和從子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展而來的子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)ARID1A在癌癥和連續(xù)的子宮內(nèi)膜異位上皮中表達(dá)缺失，而遠(yuǎn)離腫瘤的囊腫上皮中保留了ARID1A的表達(dá)。PIK3CA為另一個在卵巢透明細(xì)胞癌中頻繁突變的基因(33%～46%)，也被發(fā)現(xiàn)在鄰近透明細(xì)胞癌的子宮內(nèi)膜異位上皮中頻繁變異[23，24]。同一個學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在卵巢透明細(xì)胞癌中PIK3CA突變經(jīng)常與ARID1A表達(dá)的缺失共存[21，25]。因此認(rèn)為ARIDlA在子宮內(nèi)膜異位向癌癥轉(zhuǎn)化的早期事件中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

在卵巢交界性腫瘤中發(fā)現(xiàn)ARID1A的免疫活性在33%的頸管型黏液性交界性腫瘤中缺失，在13%的交界性子宮內(nèi)膜樣腫瘤中缺失，在交界性惡性腫瘤及胃腸道類型交界性黏液性腫瘤中未見缺失[26]。頸管內(nèi)生型黏液性交界性腫瘤，常包括子宮內(nèi)膜樣腫瘤的特征，包括纖毛細(xì)胞、含有大量的嗜酸性胞漿的子宮內(nèi)膜樣細(xì)胞和鞋釘狀細(xì)胞。和/或與ARID1A的缺失突變相關(guān)的子宮內(nèi)膜異位癥相結(jié)合，與子宮內(nèi)膜型增殖性病變有關(guān)，如卵巢透明細(xì)胞癌和子宮內(nèi)膜癌?？偟膩碚f，這些腫瘤被稱為“子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的卵巢腫瘤”[27]。子宮內(nèi)膜異位癥如何導(dǎo)致這些腫瘤的發(fā)展尚不明確。據(jù)推測，在富含鐵誘導(dǎo)自由基的子宮內(nèi)膜異位癥中重復(fù)的上皮損傷和修復(fù)的微環(huán)境導(dǎo)致了子宮內(nèi)膜異位上皮細(xì)胞的致瘤性轉(zhuǎn)化[28，29]。

3.2ARID1A在子宮內(nèi)膜癌中的突變 同卵巢腫瘤類似，子宮內(nèi)膜癌中ARID1A有著高頻率的突變[19,30]。在高分化和中分化子宮內(nèi)膜癌中ARID1A基因的表達(dá)缺失率為26%，低分化子宮內(nèi)膜癌中ARID1A基因的表達(dá)缺失率39%。ARID1A的突變常與PTEN和PIK3CA的突變同時發(fā)生，此外，PI3K途徑的活性是由ARID1A通過AKT的磷酸化來調(diào)節(jié)的[31]。子宮內(nèi)膜癌分為2型，在1983年Bokhman提出子宮內(nèi)膜癌可分為雌激素依賴型(I型)和非雌激素依賴型(II型)。I型子宮內(nèi)膜癌顯示了KRAS、PTEN、PIK3CA、CTNNB1的高頻突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性[32]；而II型子宮內(nèi)膜癌多為漿液性癌，大部分存在TP53 突變。PI3K途徑的改變被發(fā)現(xiàn)在80%以上的子宮內(nèi)膜癌中[33]。由ARID1A調(diào)節(jié)的PI3K通路進(jìn)一步說明ARID1A在I型子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機制中扮演著重要的角色。McConechy等[34]利用9個基因突變屬性來細(xì)分類子宮內(nèi)膜癌，這9個基因包括ARID1A、PPP2R1A、PTEN、PIK3CA、KRAS、CTNNB1、TP53、BRAF和PPP2R5C。通過靶向富集測序，每一種子宮內(nèi)膜癌亞型都顯示了不同的突變類型。檢測到ARID1A在低分化子宮內(nèi)膜癌的突變率為46.7%，高分化子宮內(nèi)膜癌為60%，漿液性癌為10.8%，癌肉瘤為23.8%。ARID1A的突變頻率在子宮內(nèi)膜癌和漿液性癌有顯著差異。而癌肉瘤的分子譜表明其或者是子宮內(nèi)膜樣型(PTEN和ARID1A的突變)或者是漿液型(TP53 和PPP2R1A的突變)。

最近已經(jīng)證實在子宮內(nèi)膜癌中，ARID1A的缺失與MSI之間的關(guān)系。ARID1A在散發(fā)性的MSI中比在Lynch綜合征中更加顯著的頻繁缺失，結(jié)論是ARID1A是一個致病基因，而不是一個MSI通過表觀沉默MLH1基因在子宮內(nèi)膜癌中作用的靶基因[35]。還有報道ARID1A的缺失與錯配修復(fù)缺陷有關(guān)[36]。體外功能研究表明，ARID1A通過與p53協(xié)作和調(diào)節(jié)p53下游靶基因來抑制腫瘤的生長。說明ARID1A與p53協(xié)同抑制腫瘤生長，共同預(yù)防腫瘤的產(chǎn)生。雖然ARID1A和Tp53 都是抑制子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤必需的基因，但兩者任一突變足以使ARID1A/BRG1 /p53復(fù)合體失活并使CDKN1A和SMAD3 轉(zhuǎn)錄失活，從而失去腫瘤抑制活性。這些結(jié)果都表明:ARID1A是一個細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)控因子即腫瘤抑制基因，研究腫瘤是否存在ARID1A突變及其與治療反應(yīng)、疾病復(fù)發(fā)、預(yù)后的關(guān)系有助于臨床子宮內(nèi)膜相關(guān)腫瘤患者的處理。

除外基因組研究，免疫組化提供1個子宮內(nèi)膜癌異質(zhì)性的評價機會。最近的研究闡明ARID1A免疫活性的克隆缺失發(fā)生在16%的復(fù)雜性不典型增生，24%低分化子宮內(nèi)膜癌，10%的高分化子宮內(nèi)膜癌，但是在復(fù)雜性不典型增生未發(fā)現(xiàn)，在25%的低分化子宮內(nèi)膜癌和43%的高分化子宮內(nèi)膜癌ARID1A完全缺失發(fā)生[37]。因此，ARID1A不僅在腫瘤的發(fā)生中扮演重要角色，在腫瘤的發(fā)展中同樣重要。

4 結(jié)語與展望

雜亂無章的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與各種異常表型的出現(xiàn)相關(guān)，包括癌癥[38，39]。ARID1A是參與染色質(zhì)重塑的基因，是一個新興的腫瘤抑制基因。越來越多的報道證明ARID1A在體細(xì)胞中的失活突變及其表達(dá)的缺失出現(xiàn)在許多類型的人類癌癥中，特別是子宮內(nèi)膜衍生腫瘤，包括卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、子宮內(nèi)膜癌[40]。體細(xì)胞突變在這些卵巢和子宮內(nèi)膜癌中高發(fā)生率也說明了ARID1A在發(fā)展中的關(guān)鍵角色。初步研究也確定了ARIDlA在抑制細(xì)胞增殖中的作用，但尚有多個關(guān)鍵性的問題亟待進(jìn)一步研究。如ARIDlA表達(dá)異常對腫瘤發(fā)生的影響；ARIDlA調(diào)節(jié)的靶基因及在腫瘤抑制中的作用；ARIDlA在基因組穩(wěn)定性保持中的作用及機制，尤其是ARID1A在子宮內(nèi)膜源性腫瘤中的發(fā)病機制。深入全面研究染色質(zhì)重塑因子尤其是ARIDlA在細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移等過程中的生物學(xué)作用，一方面將拓展對染色質(zhì)重塑生物學(xué)功能的理解，另一方面也將深化對腫瘤發(fā)生機制的認(rèn)識，為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)設(shè)計一個新的診斷測試，同時為新的治療干預(yù)提供一個新的關(guān)鍵的分子靶點。

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150086 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 通信作者： 譚文華，E-mail：tanwenhua1962@126.com

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