葉甜綜述，王安才審校

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綜 述

新型口服抗凝藥在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

葉甜綜述，王安才審校

冠狀動(dòng)脈綜合征，急性；抗凝藥；達(dá)比加群酯；阿哌沙班；利伐沙班

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.029

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acutecoronarysyndrome,ACS)是一組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成或血管痙攣而致急性或亞急性心肌缺血的綜合征[1]。根據(jù)心電圖ST段是否抬高可分為ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)和非ST段抬高型急性冠脈綜合征(nonST-acutecoronarysyndrome,NST-ACS)。Yeh等[2]研究發(fā)現(xiàn)，1999年后STEMI短期病死率呈逐漸下降趨勢(shì)，STEMI患者住院病死率低于NST-ACS。但另有文獻(xiàn)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，NST-ACS患者病死率高于STEMI患者[3]。目前STEMI已被廣大醫(yī)師及患者重視，入院后一經(jīng)確診，治療窗內(nèi)積極予以溶栓或急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneouscoronaryintervention,PCI)治療，不能行上述治療的患者予以靜脈抗凝、擴(kuò)冠、活血化瘀、穩(wěn)定斑塊等，使得STEMI短期病死率不斷下降，對(duì)于NST-ACS患者來說，患者大多為高齡人群，基礎(chǔ)疾病多，且往往為多支病變更容易并發(fā)缺血事件，導(dǎo)致NST-ACS患者長(zhǎng)期病死率較高，更應(yīng)給予細(xì)致規(guī)范化的用藥指導(dǎo)，做好冠心病的二級(jí)預(yù)防工作。隨著人們對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的不斷研究，使得抗凝治療在ACS二級(jí)預(yù)防中地位愈發(fā)重要。本文就新型口服抗凝藥(neworalanticoagulants，NOACs)在ACS中的臨床應(yīng)用綜述如下。

1 ACS病理生理基礎(chǔ)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(coronaryatherosclerosis，AS)斑塊由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為不穩(wěn)定，繼而破裂導(dǎo)致血栓形成。ACS的發(fā)生主要取決于AS斑塊的穩(wěn)定性，所以ACS患者體內(nèi)往往存在不穩(wěn)定型斑塊，因大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，分泌相關(guān)酶及間質(zhì)膠原降解基質(zhì)及纖維帽，使得纖維帽不斷變薄，當(dāng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力升高、心室過度收縮或擴(kuò)張所產(chǎn)生的剪切力以及斑塊滋養(yǎng)血管破裂時(shí)，誘發(fā)與正常管壁交界處的斑塊破裂。斑塊破裂后使得內(nèi)皮下基質(zhì)蛋白暴露，內(nèi)皮受損后功能發(fā)生障礙，產(chǎn)生前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)、6-酮-前列腺素F1α(PGF1α)減少，血栓素(thromboraneA2TXA2)增加，TXA2/PGI2失衡，促使冠狀動(dòng)脈痙攣和血小板聚集、黏附于血栓壁?；罨难“?、平滑肌細(xì)胞和炎性細(xì)胞釋放的凝血酶、二磷酸腺苷和TXA2，通過激活血小板GPb/IIIa受體，使紅細(xì)胞聚集形成血栓，導(dǎo)致管腔發(fā)生狹窄。NST-ACS患者體內(nèi)血栓不完全堵塞動(dòng)脈或形成微栓塞,然而STEMI患者體內(nèi)血栓則完全阻塞動(dòng)脈血管?？梢姺€(wěn)定斑塊、抗血小板、抗凝治療在ACS治療中有重要意義?，F(xiàn)階段ACS治療主要包括強(qiáng)化他汀類治療、抗血栓治療及PCI治療。強(qiáng)化他汀類藥物具有減少炎性反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊、預(yù)防血栓形成等功效，多項(xiàng)研究表明，ACS患者早期使用他汀類調(diào)脂藥物可延緩粥樣斑塊形成，但不能逆轉(zhuǎn)已形成的斑塊，故不能作為治療ACS一線藥物。PCI治療作為ACS患者尤其是NST-ACS患者血管再通最有效辦法，及時(shí)的PCI治療可大大降低ACS患者病死率，但由于患者就診不及時(shí)或當(dāng)?shù)赜邢薜尼t(yī)療水平，使得大多數(shù)患者不能及時(shí)行PCI術(shù)，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者死亡?？寡ㄖ委煱寡“逯委熂翱鼓委煟渲锌寡“逅幬锇ò⑺酒チ?、P2Y12受體拮抗劑和血小板膜糖蛋白(GP)IIb/IIIa拮抗劑[4]。抗凝治療按給藥途徑可分為口服抗凝藥和靜脈抗凝藥，按作用方式可分為直接凝血酶抑制劑和間接凝血酶抑制劑。在過去的20年中，抗血小板治療是ACS二級(jí)預(yù)防的常規(guī)手段，其大部分患者在院外使用雙重抗血小板治療即阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。有研究報(bào)道在常規(guī)使用雙抗治療的ACS患者中，發(fā)病30d內(nèi)心肌梗死及卒中的病死率仍較高[5]。抗血小板藥物治療同時(shí)聯(lián)合抗凝治療已經(jīng)越來越被人們認(rèn)可，以往抗凝藥雖可降低心血管事件發(fā)生，但大大增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。新型抗凝藥的出現(xiàn)，給ACS治療帶來了一股新氣象。

2 NOACs在ACS中的臨床應(yīng)用

在過去的10年里，研究者們致力于研發(fā)更加安全、方便、有效的NOACs主要作用于凝血瀑布中的某一環(huán)節(jié)，這也是與以往口服抗凝藥根本區(qū)別所在[6]。根據(jù)NOACs作用靶點(diǎn)，可將其分為直接凝血酶抑制劑和直接Xa因子抑制劑[7]。其中已有4種NOACs進(jìn)入或者完成了臨床III期臨床試驗(yàn)。

2.1 直接凝血酶抑制劑 凝血酶在凝血過程中具有重要作用，纖維蛋白原通過與凝血酶相結(jié)合，水解為纖維蛋白單體，后者相互交聯(lián)最終形成血栓的共價(jià)結(jié)構(gòu)。同時(shí)，凝血酶是有效的血小板激活劑，可通過蛋白激酶受體(protease-activatedreceptor,PAR)1和4強(qiáng)有力地激活血小板[8]。直接凝血酶抑制劑通過特異性地抑制凝血酶活性，破壞上述過程，最終阻斷凝血瀑布最終環(huán)節(jié)。

達(dá)比加群脂(dabigatranetexilate)系一種可逆的、強(qiáng)效的直接凝血酶抑制劑。它作為達(dá)比加群的前體藥物，血清酯酶及肝酶能將其快速轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群。該口服藥物生物利用度為6%～7%，遠(yuǎn)低于其他2種NOACs。半衰期為14～17h，主要通過腎臟排泄(約80%)，肌酐清除率<30%的患者不建議使用[9]。RE-LY試驗(yàn)認(rèn)為心肌梗死合并房顫患者同時(shí)服用達(dá)比加群酯和華法林可增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。此外最近一項(xiàng)薈萃分析試驗(yàn)研究了直接凝血酶抑制劑與華法林相比增加了心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，其中達(dá)比加群組發(fā)生上述事件幾率為1.41(95%CI1.09～1.83，P=0.009)[11]。上述研究表明，在ACS合并房顫患者同時(shí)使用達(dá)比加群酯及華法林可增加危險(xiǎn)事件發(fā)生率，單獨(dú)使用達(dá)比加群酯發(fā)生心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)也較華法林高，在治療ACS合并房顫患者使用達(dá)比加群酯需慎重。Uchino等[12]為了評(píng)估ACS或MI患者使用達(dá)比加群酯危險(xiǎn)性進(jìn)行7個(gè)相關(guān)薈萃分析試驗(yàn)：其中使用達(dá)比加群酯組為試驗(yàn)組，對(duì)照組使用等量華法林、依諾肝素或安慰劑。結(jié)果顯示20 000例使用達(dá)比加群酯患者發(fā)生危險(xiǎn)事件比高于10 514例對(duì)照組危險(xiǎn)比(分別為1.19%，0.79%，P=0.03)。對(duì)照組發(fā)生危險(xiǎn)事件率較RE-LY試驗(yàn)中同時(shí)服用華法林及達(dá)比加群酯危險(xiǎn)事件發(fā)生率相似(95%CI1.00～1.61，P=0.05)[11，12]。此外Oldgren等[13]也進(jìn)行了雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，1 861例ACS患者隨機(jī)每天2次口服不同劑量達(dá)比加群酯，其中50mg(n=369)、75mg(n=368)、110mg(n=406)、150mg(n=347)；安慰劑(n=371)。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在安慰劑組中3.8%患者發(fā)生心血管事件、卒中或死亡。服用達(dá)比加群酯50、75、110、150mg4組發(fā)生上述事件幾率分別為4.6%、4.9%、3%、3.5%。此外，在服藥6個(gè)月中，試驗(yàn)組出血發(fā)生率較安慰劑組高，試驗(yàn)組出血事件風(fēng)險(xiǎn)比較安慰劑組分別為1.77、2.17、3.92、4.27。這一研究表明，達(dá)比加群酯在治療ACS患者過程中不能有效地減少心血管事件、卒中或病死率，反而導(dǎo)致危險(xiǎn)事件發(fā)生率增加。但在服用一定劑量達(dá)比加群酯時(shí)可降低心血管事件發(fā)生率，可同時(shí)也增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，所以達(dá)比加群酯在治療ACS中的作用，仍需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究與驗(yàn)證。

2.2 直接Xa因子抑制劑 凝血因子Xa為內(nèi)源及外源凝血共同途徑。FXa在鈣離子參與下與FVa結(jié)合形成凝血酶原復(fù)合物后，使得凝血酶原激活。直接Xa因子抑制劑通過抑制上述過程，阻斷凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，影響凝血途徑，發(fā)揮抗凝作用，但其對(duì)已形成的凝血酶無明顯影響。

2.2.1 阿哌沙班(apixaban)： 系一種高效的直接Xa因子抑制劑，健康年輕人半衰期一般在5～9h，老年人一般在11～13h[14]。此藥物吸收不受食物攝入量的影響，主要通過糞便(75%)及腎臟(25%)排泄[15]。在ACS患者治療中，阿哌沙班相較于標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療，其再次出血危險(xiǎn)性因素至少有2個(gè)，為進(jìn)一步論證該論點(diǎn)，APPRAISE-2試驗(yàn)對(duì)阿哌沙班預(yù)防急性缺血性事件進(jìn)行相關(guān)研究：選取7 392例ACS患者(服用阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷治療)，將其按1∶1隨機(jī)分成2組，其中1組服用阿哌沙班2.5mg每天2次，另1組服用相同劑量安慰劑。然而該試驗(yàn)使用阿哌沙班組較安慰劑組顯著出血發(fā)生率增加，其中試驗(yàn)組出血率1.3%，對(duì)照組出血發(fā)生率為0.5% (apixaban危險(xiǎn)比為2.59，95%CI1.50～4.46，P=0.001)。該試驗(yàn)主要結(jié)論阿哌沙班組心血管病死率、心肌梗死及出血事件發(fā)生率為7.5%，對(duì)照組發(fā)生率為7.9%(P=0.51)[16]。阿哌沙班增加大出血的發(fā)生率，未能明確減少常見缺血事件，正因?yàn)槿绱耍撛囼?yàn)早期就已經(jīng)停止。所以apixaban在ACS治療中使用劑量仍需進(jìn)行進(jìn)一步的研究認(rèn)證。

2.2.2 利伐沙班(rivaroxaban)： 利伐沙班為另一種直接Xa因子抑制劑，因其不能直接作用于凝血酶，所以不能通過抑制原凝血酶分子影響凝血功能[17]。在年輕患者體內(nèi)其半衰期為9h，但在老年患者體內(nèi)其半衰期延長(zhǎng)至12h[18]。食物不影響利伐沙班在胃腸道的吸收，它含有雙重清除方式，其中2/3通過肝臟代謝，另1/3通過腎臟排泄。腎功能不全患者中需謹(jǐn)慎用藥。最近,利伐沙班低劑量2.5mg,每天2次,聯(lián)合阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定，在歐盟已被批準(zhǔn)用于ACS二級(jí)預(yù)防治療[19]。利伐沙班應(yīng)用于ACS主要基于第三階段ATLASACS2-TIMI51試驗(yàn),其結(jié)果顯示：ACS患者行rivaroxaban2.5mg每天2次(加上阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定)在平均13.1個(gè)月的治療后，較安慰劑可顯著減少心血管事件病死率,心肌梗死或卒中風(fēng)。Rivaroxaban2.5mg,每天2次,同樣可減少心血管病死率，更重要的是沒有導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。不過雙重抗血小板治療聯(lián)合rivaroxaban在ATLASACS2-TIMI51中療效及安全性仍是未知的。雖然至今美國(guó)食品及藥品管理局(FDA)仍未批準(zhǔn)利伐沙班用于ACS患者預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成事件中，但ATLASACS2-TIMI51試驗(yàn)表明患者使用阿司匹林及每天2次rivaroxaban2.5mg單獨(dú)或阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定在預(yù)防缺血事件發(fā)生中仍具有重要意義[20]。

此外，直接Xa因子抑制劑還包括darexaban，它為第三代Xa抑制劑。RUBY-1Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)darexa-ban組出血風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑組相比，darexaban組危險(xiǎn)事件發(fā)生率以及缺血性事件發(fā)生率并沒有減少，出血風(fēng)險(xiǎn)與劑量呈現(xiàn)相關(guān)性，部分劑量組缺血性事件較安慰劑組更高[21]。因此darexaban在ACS臨床應(yīng)用中仍需更多的III期臨床試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)論證。

3 NOACs的優(yōu)勢(shì)與不足

相較于以往抗凝藥，NOACs治療更方便、簡(jiǎn)單，治療窗廣、波動(dòng)范圍小，起效快，半衰期短，最高峰在4h左右，可以很快地發(fā)揮抗凝作用。由于新型口服抗凝藥與其他藥物相互作用位點(diǎn)較華法林少，可更純粹發(fā)揮抗凝作用，避免藥物與食物之間互相影響，同時(shí)年齡和性別因素對(duì)其影響也較小[22]。由于NOACs治療窗廣，作用于凝血瀑布某一環(huán)節(jié)，無需依賴凝血酶，因此醫(yī)師不需要根據(jù)患者的PT及INR指導(dǎo)其用藥劑量[22]，使得患者依從性增加，更規(guī)律、方便、安全地服用藥物。相較于NOACs各種優(yōu)點(diǎn)，其仍存在很多不足，因NOACs半衰期短(口服10mg半衰期一般在5～13h)[19]，為達(dá)到最有效抗凝效果，患者需每天服藥，然而當(dāng)漏服后很可能發(fā)生嚴(yán)重的梗死。同樣因?yàn)镹OACs無特異性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，無法監(jiān)測(cè)其治療效果，掌握合適劑量，而且NOACs缺少有效的拮抗劑，一旦出現(xiàn)因過量服藥導(dǎo)致大出血時(shí)無有效止血措施。因部分NOACs通過腎臟排泄，少部分通過肝臟代謝，會(huì)增加肝腎負(fù)擔(dān)，對(duì)于肝腎功能不全患者在使用NOACs時(shí)需謹(jǐn)慎。

4 展 望

綜上所述，NOACs在ACS預(yù)防與治療上已有重要進(jìn)展，但其在ACS臨床應(yīng)用中仍需大量研究論證。由于ACS患者病死率仍在增加，說明我們?cè)谄漕A(yù)防與治療上仍有很大欠缺，目前的抗凝治療雖然不能從根本改變ACS用藥指南，但隨著NOACs的不斷研發(fā)，相信在不久的將來ACS治療將會(huì)出現(xiàn)質(zhì)的飛越。

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241001 蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)內(nèi)科 通信作者： 王安才，E-mail:yjswac@sohu.com

2014-09-03)