胡莉華，張麗娜(綜述)，盧才義(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院心血管內科，北京 100853； 2.第二炮兵總醫(yī)院心血管內科，北京 100088)

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不同分期慢性腎臟疾病患者的他汀類藥物治療策略

胡莉華1，2△，張麗娜2(綜述)，盧才義1※(審校)

(1.解放軍總醫(yī)院心血管內科，北京 100853； 2.第二炮兵總醫(yī)院心血管內科，北京 100088)

摘要：慢性腎臟疾病(CKD)患者隨著腎功能的惡化，其總體病死率和心血管疾病死亡風險顯著升高。處于不同分期病程的CKD患者，其血脂異常的質和量具有特殊性，影響臨床終點事件。他汀類藥物具有減低膽固醇、預防心血管事件風險、保護腎功能等作用，不同他汀在不同分期CKD患者中的療效及安全性可能存在差異。該文就不同分期CKD患者的治療策略予以綜述。

關鍵詞：慢性腎臟疾病；血脂異常；他汀類藥物

近年來，隨著人口老齡化以及高血壓、糖尿病等疾病發(fā)病率的增高，慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)的發(fā)病率也顯著增高，CKD患者的心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)死亡風險約為普通人群的10倍[1]。他汀類藥物對腎功能正常的CVD患者一級預防和二級預防作用已被證實安全有效[2]。CKD患者中血脂異常相當常見，他汀是否能安全有效地改善CKD患者的血脂代謝紊亂、降低CVD事件、延緩腎臟疾病的進展、在不同分期CKD患者中安全性及有效性是否一致，還存在爭議?，F就不同分期CKD患者的他汀類藥物治療策略予以綜述。

1CKD的流行病學資料

1.1CKD的概念和分期CKD是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙，包括腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學檢查異常，或不明原因的GFR下降(GFR<60 mL/min)超過3個月(腎臟損傷病史>3個月)；美國腎臟病基金會腎臟病預后質量指南專家組按GFR下降的程度將CKD分為5期； 該分期方法將GFR正常(≥90 mL/min)的腎病視為1期CKD，可加強對早期CKD的認知和慢性腎衰竭的早期防治；將GFR<60 mL/min定義為3期CKD，也稱為慢性腎功能不全失代償期；同時將終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的診斷放寬到GFR<15 mL/min，有利于晚期腎衰竭的及時診治[3]。

1.2CKD的流行病學現狀國內外流行病學研究顯示，CKD呈高發(fā)病率、低知曉率現狀；我國幾項大規(guī)模的流行病學調查結果顯示，CKD的發(fā)病率為11.8%~13%，提示CKD與糖尿病的發(fā)病率相當，而CKD的知曉率僅為8.2%~9.6%[4]。我國已進入老齡化社會，高齡增加了CKD發(fā)病率，解放軍總醫(yī)院對北京市社區(qū)自我評價健康人群的流行病學調查顯示，>65 歲人群3期以上CKD的患病率達26.13%[5]。

1.3CKD和CVD的關系CKD與CVD關系密切，CKD合并CVD時病死率是普通人群的10~30倍，CKD患者10年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)風險>20%；CKD患者多因CVD死亡，而不是進展為腎衰竭死亡，因此3期以上的CKD或伴大量蛋白尿的CKD應該被認為是冠心病的等危癥[6]。CVD患者常常合并CKD，僅通過血清肌酐評估患者腎功能CKD可能被漏診。treating to new targets(TNT)研究中，冠心病合并CKD的患者高達31%[7]。一項回顧性研究，納入了3589例接受過介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者，根據患者造影前血清肌酐水平判斷，僅4.01%的患者合并腎功能不全；運用簡化MDRD方程對所有患者估算GFR(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，發(fā)現腎功能不全發(fā)生率高達62.6%[8]。隨著CVD患者腎功能惡化，其心血管事件及病死率均明顯增加，當eGFR從90 mL/(min·1.73 m2) 降至60 mL/(min·1.73 m2)，CVD死亡危險增加了4倍[9]。目前臨床心內科醫(yī)師多通過血清肌酐評估患者腎功能，這使腎功能不全的臨床檢出率極低，嚴重影響CKD患者的診治，應在CVD患者中早期常規(guī)用MDRD公式計算eGFR，以提高CKD的檢出率。

2不同分期CKD患者血脂異常的特點

CKD患者較普通人群更易發(fā)生脂質代謝紊亂，血脂異常是促進CKD進展的重要因素，兩者關系密切，互為因果；>90%的腎病綜合征患者、60%~79%的血液透析患者存在血脂異常，血脂異常不但增加其發(fā)生CVD的風險，還可損失腎單位加速腎衰竭的進展[10]。CKD患者的血脂異常表型具有不典型性和特殊性，并可隨著CKD病程的進展和蛋白尿的程度而改變；CKD患者脂質代謝異常的機制主要與脂蛋白的清除障礙有關，CKD的治療過程對血脂的質和量也有不同程度的影響；在CKD的早期，隨著腎功能的減退、脂蛋白的清除障礙,患者發(fā)生血脂異常，開始表現為高密度脂蛋白膽固醇降低和三酰甘油中等程度升高，而低密度脂蛋白膽固醇水平可升高或不升高，主要表現為質的改變，小而密的低密度脂蛋白膽固醇組分明顯增高；有些患者血漿極低密度脂蛋白、脂蛋白a水平增高[10-11]。上述改變使CKD患者血脂異常具有更強的致動脈粥樣硬化作用，動脈硬化發(fā)生率、病死率更高[11]。慢性腎功能不全及依賴血液透析的CKD患者，因腎功能惡化、營養(yǎng)不良、貧血等原因，其血脂紊亂主要表現為三酰甘油中等程度升高，總膽固醇量和低密度脂蛋白膽固醇水平不升高甚至降低，主要表現為質的改變；ESRD患者血清膽固醇水平越低，CVD病死率反而越高，呈“U”型曲線[12]。

3他汀類藥物對不同分期CKD患者CVD的作用

他汀類藥物對不同分期CKD患者CVD預防作用存在差異,對腎功能正常人群CVD的一級預防和二級預防作用已被證實安全有效[2]。大型薈萃分析證實，他汀類藥物能安全有效地降低非透析依賴的、輕中度CKD患者的總死亡和主要心血管事件(包括心臟死亡、非致死性心肌梗死或卒中)風險,但支持在透析及第5期CKD患者中應用他汀類藥物的循證證據尚不充分[13]。

3.1他汀類藥物對輕中度CKD患者CVD的作用據薈萃分析表明，他汀類藥物使輕中度CKD患者的CVD風險顯著下降了24%、總死亡風險下降21%、心肌梗死風險降低34%、卒中風險降低30%，強化他汀治療，CVD保護作用更明顯；隨著CKD病程的進展，他汀類藥物對其CVD保護作用逐漸減低，使心血管事件相對風險在5期CKD患者減低8%，4期CKD患者減低22%，而2~3期CKD患者減低31%[13]。TNT研究的一項事后分析表明，阿托伐他汀80 mg強化降脂使冠心病合并輕中度CKD[30 mL/(min·1.73 m2)

3.2他汀類藥物對ESRD、透析依賴CKD患者CVD的作用多項針對ESRD、透析依賴和腎移植CKD患者的隨機對照臨床研究結果不盡相同。瑞舒伐他汀常規(guī)血液透析患者生存和心血管事件評估研究(AURORA研究)入選了2776例50~80歲ESRD進行規(guī)律血液透析或腹膜透析至少3個月的患者，結果表明，瑞舒伐他汀(10 mg/d)雖然能顯著降低ESRD患者低密度脂蛋白膽固醇水平42.9%，主要心血管事件風險降低4%，但與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義，對透析患者沒有獲益[15]。4D研究是一項針對1225例接受血液透析的糖尿病ESRD患者的研究，結果顯示，應用阿托伐他汀20 mg組主要終點事件雖然降低了8%，但與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義[16]。氟伐他汀用于腎移植的評價研究(ALERT研究)是一項關于他汀對腎移植患者心臟預后影響的臨床研究，共納入2102例腎移植后的輕中度高脂血癥患者，結果顯示氟伐他汀(40~80 mg/d)治療呈現主要心血管事件風險減少趨勢，盡管與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義，但患者心臟死亡風險明顯降低了38%，非致死性心肌梗死風險降低了32%[17]。心腎保護研究(SHARP研究)是第一項應用辛伐他汀20 mg/依折麥布10 mg復方制劑所進行的以CKD患者為對象的臨床研究，共入選9438例CKD患者，其中3023例為透析患者；結果發(fā)現，與安慰劑組比較，辛伐他汀聯(lián)合治療組患者首次嚴重動脈粥樣硬化性事件的相對危險顯著降低了17%，主要表現為血運重構和缺血性卒中事件發(fā)生率降低；但是，SHARP研究沒有觀察到辛伐他汀聯(lián)合治療使CKD患者第一次主要冠狀動脈事件發(fā)生率和冠心病病死率顯著降低；且亞組分析發(fā)現，是否給予辛伐他汀聯(lián)合治療對透析依賴的CKD患者的主要終點事件發(fā)生沒有影響[18]。上述4D和AURORA 研究均未證實他汀藥物能降低ESRD患者主要心血管事件的發(fā)生，可能的解釋為不同分期CKD患者主要心血管事件的病理生理機制不同。研究發(fā)現，非透析依賴的CKD患者CVD主要為冠狀動脈粥樣硬化性疾病，他汀藥物治療能有更顯著獲益；ESRD患者主要終點事件為晚期腎衰竭，水、電解質代謝紊亂引起心律失常、心力衰竭、心源性猝死等，冠狀動脈粥樣硬化性疾病引起的死亡僅占CVD死亡的1/4，且ESRD患者血脂譜低密度脂蛋白膽固醇可不顯著升高，而他汀藥物治療無法改善上述疾病的預后[19]。此外，研究結果為陰性也可能與樣本量過小有關。SHARP研究雖然得到了陽性結論，但其設置的終點事件不同，較4D和AURORA研究主要終點“軟”，也影響其對結論的判斷。因此，需要更多的研究來進一步評價他汀在ESRD、透析依賴CKD患者中的有效性。

4他汀類藥物對CKD患者腎功能的影響

隨著腎功能的惡化，CKD患者心血管事件及病死率均明顯增加。蛋白尿也與CVD患者的預后密切相關，口服Xemilofiban 控制血栓事件評價研究(EXCITE研究)提示，蛋白尿陽性的介入術后患者死亡風險較蛋白尿陰性者增加183%[20]。關于他汀類藥物是否能保護不同分期CKD患者的腎功能、降低蛋白尿，在不同的研究、不同的他汀類藥物之間結論并不一致。希臘阿托伐他汀與冠心病評估研究觀察他汀治療3年對合并高脂血癥而腎功能正常的冠心病患者腎功能的影響，結果發(fā)現，未使用他汀治療的患者GFR降低了5.2%，常規(guī)劑量他汀治療組GFR提高了4.9%，強化他汀治療組GFR提高了12%，差異有統(tǒng)計學意義[21]，提示他汀類藥物能改善腎功能正常冠心病患者的腎功能。TNT研究隨訪5年結果顯示，阿托伐他汀10 mg/d和80 mg/d劑量的阿托伐他汀均能使冠心病合并輕中度CKD的eGFR較基線顯著升高，且80 mg組eGFR升高更明顯,提示他汀可呈劑量依賴性改善CKD患者腎功能[7]。但JUPITER研究提示,瑞舒伐他汀不能顯著改善輕中度CKD患者的腎功能[14]。SHARP研究也表明，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療組雖然使進展至ESRD的患者絕對人數減少，但與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義，此結論在CKD不同分期及亞組分析中相似，提示他汀并不能顯著延緩CKD患者的腎功能惡化[19]。薈萃分析證實，他汀治療持續(xù)≤12個月時能顯著降低CKD患者的尿蛋白量，持續(xù)他汀治療3年時能顯著降低CKD患者血清肌酐水平、升高GFR水平，提示他汀類藥物治療可顯著改善CKD患者腎功能，但與治療的持續(xù)時間密切相關，而他汀類藥物對于ESRD及透析CKD患者腎功能的保護作用尚不明確[20]。CKD患者存在促進腎功能惡化的多種危險因素，且ESRD及透析CKD患者可能存在不可逆的腎功能損害，都會影響對他汀類藥物保護腎功能療效的判斷。IMPERATIVE研究分析顯示，包括血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物在內的多重干預治療可在6個月內改善3期CKD患者腎功能，使其GFR水平升高5.6%，血尿酸水平降低6.1%，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義；此外，有10.3%的3期CKD患者腎功能逆轉為2期CKD，0.7%的患者進展為4期CKD[23]。比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響研究(PLANET研究)Ⅰ/Ⅱ評估了瑞舒伐他汀10~40 mg/d及阿托伐他汀80 mg/d 治療52周對進展性腎病合并或不合并糖尿病患者腎功能的影響，篩查前均接受血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療≥3個月；結果發(fā)現，在此研究中，阿托伐他汀組尿蛋白排泄率較基線顯著降低，且eGFR下降不顯著；瑞舒伐他汀不能顯著降低CKD患者尿蛋白，且eGFR較基線顯著下降了7.29 mL/(min·1.73 m2)(P=0.0002)[24]。一些研究結論正相反，不同的他汀類藥物在改善CKD患者腎功能、減少尿蛋白方面存在差異，甚至某些他汀類藥物在大劑量時明顯增加患者蛋白尿，損害腎功能[25]。上述研究表明，為延緩腎功能的惡化、降低尿蛋白，需要綜合干預CKD患者所有可逆的危險因素；他汀類藥物能在血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑治療基礎上進一步降低CKD患者尿蛋白。不同他汀類藥物對腎臟影響的異質性可能源于分子結構的不同及代謝途徑等藥動學差異，瑞舒伐他汀分子結構中的磺胺基團和其腎臟排泄率較高，可使腎小管重吸收蛋白質障礙，引起蛋白尿[24]。

5他汀類藥物在CKD患者中的安全性

他汀類藥物在腎功能正常患者中的安全性早已為臨床研究及薈萃分析所證實。目前越來越多的證據表明，輕中度CKD患者使用他汀類藥物和普通人群一樣安全。最新的SHARP研究證實，辛伐他汀/依折麥布聯(lián)合治療不增加輕中度CKD患者肌病、肝膽疾病、腫瘤、腫瘤死亡和非CVD死亡的風險，不良反應中肌病的發(fā)生率僅為0.2%[19]；TNT研究證實了常規(guī)和大劑量他汀類藥物在CKD患者中的安全性[7]；一項大型薈萃研究(其中包括1/3透析CKD患者)結果表明，與安慰劑比較，他汀類藥物不增加CKD患者嚴重不良反應事件的發(fā)生，但亞組分析發(fā)現他汀藥物治療對透析依賴CKD患者的卒中風險似乎有增加趨勢(RR=1.16,95%CI0.90~1.47)[25]。他汀類藥物在ESRD、透析依賴CKD患者中的安全性還有待進一步證實。

6他汀類藥物在CKD患者中的應用策略

CKD已被證實是冠心病的等危癥， CVD是CKD患者首要死亡原因。CKD常繼發(fā)血脂代謝紊亂，所有CKD患者應全面評估血脂水平，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油。降低低密度脂蛋白膽固醇是CKD患者的主要治療目標，當三酰甘油明顯升高時，非高密度脂蛋白膽固醇可作為混合型高脂血癥治療的次要目標；CKD患者常伴導致血脂異常的繼發(fā)性病因，包括腎病綜合征、甲狀腺功能減退、糖尿病、過量酒精攝入和慢性肝病；此外許多藥物可導致脂質代謝紊亂[26]。在他汀藥物治療前，需糾正CKD患者并存的特殊的可逆性病因及危險因素；給予他汀類藥物治療前應全面評估患者的病情，包括患者年齡、血脂水平、CKD分期、是否依賴透析及其冠狀動脈疾病風險等因素，綜合判斷CKD患者是否開始他汀類藥物治療、起始劑量、維持時間、降脂目標等；將10年冠狀動脈風險評估超過10%作為調脂治療的閾值，低密度脂蛋白膽固醇水平≥2.60 mmol/L的CKD患者應將其降至<2.60 mmol/L[27]。治療性生活方式的改變是他汀類藥物治療的基礎，當低密度脂蛋白膽固醇水平在2.60~3.34 mmol/L時，應在治療性生活方式改變 3個月后對其仍然增高者給予他汀類藥物治療；CKD血脂管理臨床實踐指南對于不同分期CKD患者的他汀類藥物治療有不同的推薦級別和強度，考慮他汀類藥物對輕中度CKD患者獲益和安全性均大于ESRD、透析依賴CKD患者，指南對輕中度CKD患者他汀藥物治療的推薦級別較高；對年齡≥50歲且eGFR ≥60 mL/(min·1.73 m2)，但未接受長期透析或腎移植的CKD患者(GFR分期G1~G2)，推薦使用他汀類藥物治療；對年齡≥50歲且eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，但未接受長期透析或腎移植的患者(GFR分期G3a~G5)，推薦使用他汀類藥物或他汀聯(lián)合依折麥布治療；對18~49歲且eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，但未接受長期透析或腎移植的患者，合并冠心病、糖尿病、缺血性腦卒中病史或估計10年冠狀動脈綜合征死亡/非致命性心肌梗死風險超過10%情況之一時，建議使用他汀類藥物治療；對于成年透析依賴性CKD患者，不建議他汀類藥物或他汀聯(lián)合依折麥布作為起始治療；對于已在透析開始時使用他汀類藥物或他汀聯(lián)合依折麥布治療者，建議繼續(xù)使用；對于腎移植患者，建議使用他汀類藥物治療[27]。他汀類藥物在1~2期CKD患者中不需調整劑量，3~5期CKD患者應從小劑量開始逐漸調整劑量，必須同時嚴密監(jiān)測患者肝酶和肌酸激酶水平，當GFR顯著下降時，應首選較少依賴腎臟清除的他汀類藥物[24]。2014急性冠狀動脈綜合征患者強化他汀類藥物治療專家共識指出，如患者eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，使用阿托伐他汀、氟伐他汀以外的其他他汀類藥物時必須調整劑量，禁用瑞舒伐他汀[28]。

7小結

因檢測方法等原因限制，我國CKD存在高發(fā)病率和低知曉率現狀。CKD患者多合并血脂異常，表現為致動脈粥樣硬化血脂譜。臨床研究表明，他汀類藥物能安全、有效地降低輕度和中度CKD患者的總病死率及主要心血管事件，但他汀類藥物在透析及第5期CKD患者中是否同樣有效目前尚不肯定。不同他汀類藥物對CKD患者腎功能的影響存在差異，應根據患者具體病情和指南推薦采用個體化降脂策略。

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Study on the Application of Statins in Patients with Chronic Kidney Disease of Different StagesHULi-hua1，2,ZHANGLi-na2,LUCai-yi1.(1.DepartmentofCardiology,GeneralHospitalofChinesePeople＇sLibrationArmy,Beijing100853,China； 2.DepartmentofCardiology，GeneralHospitalofChinesePLASecondArtillery，Beijing100088，China)

Abstract：Patients at all stages of chronic kidney disease(CKD) have a significantly elevated risk of all-cause and cardiovascular mortality as renal function declines.The lipid profile shows various features both in qualitative and quantitative abnormalities in patients with CKD of different stages,which affects the clinical outcomes.The application of statins can lower the lipid level in patient,prevent cardiovascular events and protect renal function,although the curative effect and safety of different statins used in patients with CKD of different stages are various.Here is to make a review of different statin therapies for CKD of different stages.

Key words：Chronic kidney disease； Lipid abnormalities; Statins

收稿日期：2014-06-26修回日期： 2014-09-23編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.039

中圖分類號:R453.9

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)09-1641-04