馮筱巍(綜述),任玉芳(審校)

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 張家口075000)

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中藥成分藍(lán)雪醌的藥理作用研究進(jìn)展

馮筱巍※(綜述),任玉芳(審校)

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，河北 張家口075000)

摘要：由于新藥研發(fā)耗資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，越來(lái)越多的學(xué)者把目光投向天然產(chǎn)物的研究。中藥成分藍(lán)雪醌是一種天然的α-萘醌類化合物，主要存在于紫金標(biāo)、白花丹等藥用植物中。藍(lán)雪醌的藥理作用十分廣泛，具有抗氧化、消炎止痛、抗腫瘤、抗菌等作用。該文主要對(duì)藍(lán)雪醌的藥理作用及其作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)歸納，為藍(lán)雪醌的進(jìn)一步開發(fā)利用提供思路。

關(guān)鍵詞：天然產(chǎn)物;藍(lán)雪醌;藥理作用

我國(guó)是天然藥物資源大國(guó)，天然產(chǎn)物的使用和研究具有悠久的歷史。幾千年來(lái)，豐富的天然產(chǎn)物為國(guó)人的健康作出了重大的貢獻(xiàn)，充分利用天然產(chǎn)物資源，從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的藥源或先導(dǎo)化合物，對(duì)于新藥的研究和開發(fā)具有重要意義。藍(lán)雪醌，又名白花丹醌、磯松素，為橘紅色細(xì)針狀晶體，是天然的α-萘醌類化合物，主要存在于傳統(tǒng)中藥紫金標(biāo)[1](Ceratostigma willmattianum)、白花丹[2](Plumbago zeylanica L.)以及茅膏菜[3](Drosera peltata var. multisepala)等藥用植物中。藍(lán)雪醌的生物活性十分廣泛，現(xiàn)將近年來(lái)藍(lán)雪醌藥理作用方面的研究進(jìn)展進(jìn)行歸納總結(jié)。

1抗氧化作用

Tilak等[4]對(duì)白花丹的藥用根部提取物進(jìn)行抗氧化研究，其采用1，1-二苯基-2-三硝基苯肼法和總抗氧化能力檢測(cè)試劑盒測(cè)定白花丹乙醇萃取物和水提取物對(duì)自由基的清除能力，評(píng)估兩種提取物的抗氧化能力，進(jìn)而證明酚性成分——藍(lán)雪醌是發(fā)揮抗氧化作用的主要物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，白花丹乙醇提取物具有抑制脂質(zhì)體過(guò)氧化和還原的作用，其活性成分藍(lán)雪醌與羥自由基、有機(jī)過(guò)氧基、脂過(guò)氧自由基反應(yīng)可生成苯氧基，其有較強(qiáng)的抗氧化作用[4]。

Demma等[5]利用“彗星”分析法解釋了藍(lán)雪醌作用于小鼠淋巴瘤L5178Y細(xì)胞時(shí)體現(xiàn)出的生物活性。兒茶酚可誘導(dǎo)細(xì)胞DNA損傷，研究發(fā)現(xiàn)，2.5×10-2μg/L的藍(lán)雪醌可顯著減弱兒茶酚誘導(dǎo)的DNA損傷，提示低水平的藍(lán)雪醌可起到抗氧化劑的作用[6]。將藍(lán)雪醌按1~16 mg/kg的濃度作用于大鼠，并測(cè)量24 h脂質(zhì)過(guò)氧化物在體內(nèi)水平的變化發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌可抑制抗壞血酸鹽和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物，但對(duì)異丙苯過(guò)氧化氫依賴的脂質(zhì)過(guò)氧化物無(wú)效[7]。

2抗炎止痛作用

Luo等[8]對(duì)藍(lán)雪醌的抗炎、鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的研究，給予小鼠5~20 mg/kg的藍(lán)雪醌口服后檢測(cè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族細(xì)胞核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)及促炎性細(xì)胞因子的水平發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌能明顯抑制由卡拉膠以及其他促炎性介質(zhì)，如組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素E2誘發(fā)的小鼠四肢水腫，且呈現(xiàn)劑量依賴性；鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌能減少由腹膜內(nèi)注射乙酸所引起的大鼠扭轉(zhuǎn)發(fā)作次數(shù)，但不能減少硫酸鎂引起的扭轉(zhuǎn)發(fā)作次數(shù)。藍(lán)雪醌能有效地降低促炎因子——白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6以及腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，并抑制促炎性介質(zhì)一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶2的表達(dá)，其還可以抑制NF-κB p65亞族的磷酸化[8]。

Checker等[9]研究藍(lán)雪醌對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的炎性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)藍(lán)雪醌作用后可以顯著減少促細(xì)胞分裂原活化蛋白激酶和NF-κB在由脂多糖誘導(dǎo)的炎性巨噬細(xì)胞中的激活，降低促炎反應(yīng)標(biāo)志物的水平。研究發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌通過(guò)阻斷細(xì)胞周期循環(huán)進(jìn)程，抑制T細(xì)胞增殖對(duì)多克隆分裂原——伴刀豆球蛋白A的反應(yīng)，且藍(lán)雪醌可完全抑制由伴刀豆球蛋白A誘導(dǎo)的NF-κB抑制蛋白的降解以及NF-κB的活性[10]。

3抗菌作用

在對(duì)柿屬植物anisandra莖皮的甲醇萃取段的抗菌研究中發(fā)現(xiàn)，該活性部位對(duì)枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、肺炎鏈球菌、曲霉菌、炭疽菌等都有抑制作用，對(duì)活性成分進(jìn)行跟蹤發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌是其主要的抗菌成分[11]。Park等[12]用紙片法和最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)法研究藍(lán)雪醌對(duì)幽門螺桿菌的作用發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌MIC為4.0×10-3μg/L時(shí)，其抑菌作用明顯優(yōu)于甲硝唑。

由于抗生素的不正確使用，耐藥菌特別是多重耐藥菌逐漸增多，開發(fā)、尋找新的抗菌劑成為全球關(guān)注的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)證明，藍(lán)雪醌對(duì)大腸埃希菌、產(chǎn)氣腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、銅綠假單胞桿菌的多重耐藥菌株均有明顯的抑制作用，MIC為2~32 mg/L[13]。藍(lán)雪醌對(duì)卡那霉素耐藥的大腸埃希菌AG100A和acrF基因過(guò)度表達(dá)的耐四環(huán)素大腸埃希菌AG100Atet的MIC<10 mg/L，其抗菌效果優(yōu)于氯霉素(MIC=32 mg/L)[14]。

李欣燃等[15]利用96孔板對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌3種菌分別建立生物被膜模型，體外考察藍(lán)雪醌對(duì)3種菌懸浮液和生物被膜的MIC和最低殺菌濃度，結(jié)果顯示，藍(lán)雪醌具有抗細(xì)菌和抗真菌活性，3種菌生物被膜的MIC值均高于懸浮菌液的MIC；藍(lán)雪醌抑菌活性明顯，但24 h殺菌作用不顯著。Dzoyem等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌對(duì)黃曲霉菌等12個(gè)真菌菌種有抑制作用，并認(rèn)為藍(lán)雪醌有潛力可以開發(fā)成為與質(zhì)控抗生素——酮康唑相媲美的抗真菌藥物。

4抗腫瘤作用

三陰性乳腺癌缺乏內(nèi)分泌及人表皮生長(zhǎng)因子受體2治療的靶點(diǎn)，因而目前尚無(wú)針對(duì)性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。劉超等[17]采用甲基噻唑基四唑染色法和集落形成法，以人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-05(正常細(xì)胞)為對(duì)照，探討不同濃度的藍(lán)雪醌對(duì)三陰乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231(腫瘤細(xì)胞)的體外抑制作用發(fā)現(xiàn)，藍(lán)雪醌對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的抑制生長(zhǎng)的作用[半數(shù)抑制濃度(inhibitory concentration 50，IC50)=0.014 g/L]，而對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒作用弱(IC50=0.263 g/L)。國(guó)外學(xué)者同樣證實(shí)，藍(lán)雪醌對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞的生長(zhǎng)有明顯抑制作用，而對(duì)正常的乳腺上皮細(xì)胞無(wú)影響；藍(lán)雪醌誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)伴有Bcl-2和DNA與NF-κB連接活性的鈍化，而Bcl-2的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致藍(lán)雪醌誘導(dǎo)效應(yīng)的減弱，提示藍(lán)雪醌對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制與誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡有一部分與NF-κB/Bcl-2通路的失活有關(guān)[18]。

肝癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居我國(guó)惡性腫瘤的第2位[19]，病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位[20]。目前，肝癌的治療主要采用外科手術(shù)切除，術(shù)后化療對(duì)肝癌的作用非常有限。曹曉淬等[21]研究發(fā)現(xiàn)，5~40 μmol/L 的藍(lán)雪醌對(duì)人肝癌SK-Hep-1細(xì)胞有抑制作用，且具有劑量依賴性，其IC50為22.04 μmol/L；藍(lán)雪醌能顯著抑制人肝癌SK-Hep-1細(xì)胞的自我更新和無(wú)限增殖能力。同時(shí)還表明，藍(lán)雪醌可促進(jìn)p21 mRNA的表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinases 2，MMP-2)和MMP-9 mRNA 的表達(dá)。藍(lán)雪醌對(duì)肺癌細(xì)胞也有一定的抑制作用，其通過(guò)抑制MMP-2和尿激酶型纖溶酶原激活物下調(diào)肺癌細(xì)胞的遷移和入侵[22]。

5結(jié)語(yǔ)

藍(lán)雪醌的生物活性十分廣泛，具有多種藥理活性。目前發(fā)現(xiàn)藍(lán)雪醌具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗腫瘤等作用，但其毒性如何相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，從這一點(diǎn)出發(fā)對(duì)藍(lán)雪醌進(jìn)行更加深入的研究是十分必要的。作為天然產(chǎn)物，對(duì)藍(lán)雪醌進(jìn)行全面系統(tǒng)的研究，特別是深入研究其藥理作用及機(jī)制并針對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和優(yōu)化，對(duì)新藥研發(fā)也具有深遠(yuǎn)的意義。

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Research Progress on Pharmacologic Actions of PlumbaginFENGXiao-wei,RENYu-fang.(DepartmentofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou075000,China)

Abstract:Currently more and more scholars have focused on the research of natural compounds,as research and development of new drugs costs large investment,long period,and high risk.Plumbagin is one of the natural α-naphthoquinones compounds,it mainly exists in plumbago zeylanica and radix ceratostigmatis mini.It has been reported that the pharmacologic actions of plumbagin is widespread,including anti-oxidant,anti-inflammatory,antibacterial and anticancer.Here is to make a review of the pharmacologic actions and mechanism of plumbagin in order to provide new ideas for further development.

Key words:Natural product; Plumbagin; Pharmacologic actions

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.046

中圖分類號(hào):R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)09-1659-02