倪菊平(綜述)，瞿洪平(審校)

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200025)

臨床醫(yī)學

呼吸機相關性肺炎的診斷進展

倪菊平△(綜述)，瞿洪平※(審校)

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學科，上海 200025)

近年來，隨著機械通氣技術的迅速發(fā)展，呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)已經成為重癥監(jiān)護病房患者最常見的醫(yī)院獲得性感染，VAP是機械通氣48 h后至停用機械通氣、拔除人工氣道后48 h內發(fā)生的肺實質的感染[1]?；颊咭坏┌l(fā)生VAP，則易造成脫機困難，從而延長住院時間、增加住院費用[2]。根據(jù)現(xiàn)有的研究證據(jù)，VAP的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學改變和病原學診斷。然而，臨床表現(xiàn)和影像學的改變缺乏特異性，病原學診斷具有時間依賴性，不利于早期診斷。近年來，一些感染標志物可提高臨床對感染的識別，其對VAP的診斷意義值得關注?，F(xiàn)就VAP診斷的研究進展予以綜述。

1臨床診斷

1.1臨床診斷標準目前，國內VAP的診斷主要參照中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會制訂的《呼吸及相關性肺炎診斷、預防和治療指南》，即機械通氣48 h以上或撤機拔管后48 h以內的患者，胸部X線影像可見新發(fā)生的或進展性浸潤陰影，如同時滿足以下2項或2項以上臨床征象就可考慮診斷VAP：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②外周血白細胞計數(shù)>10.0×109/L 或<4.0×109/L；③氣管支氣管內出現(xiàn)膿性分泌物；另外，需除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病[3]。然而，臨床上由于癥狀和體征缺乏特異性，VAP的診斷仍然是一個挑戰(zhàn)，僅僅依靠臨床征象來診斷VAP有時并不可信，結果可能導致許多沒有發(fā)生VAP的患者接受了不必要的抗生素治療，增加重癥監(jiān)護病房的細菌耐藥率和患者的醫(yī)療費用[4]。

1.2臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection score，CPIS)CPIS是一項綜合了臨床、影像學和病原學標準，用于診斷肺炎并評估感染嚴重程度的評分系統(tǒng)，2005年美國胸科協(xié)會和感染病協(xié)會在VAP指南中提出，CPIS可以用于VAP的診斷和指導抗生素的調整[1]。由于參照的診斷標準不同，文獻報道的關于評估CPIS診斷VAP的準確性存在很大差異。黃曉英等[5]以病原學診斷為標準，研究顯示，以CPIS>5分為界值，診斷VAP的靈敏度和特異度分別為73.21%和78.95%，陽性預測值和陰性預測值分別為83.67%和66.67%。Jung等[6]以臨床診斷為標準，以CPIS>6分診斷VAP的靈敏度和特異度為58%和66%，準確率為62%(95%CI0.52～0.72)。2011年，一項薈萃分析顯示，以CPIS>6分診斷VAP的靈敏度為65%(95%CI61%～69%)，特異度為64%(95%CI60%～67%)，受試者工作特征曲線下面積為0.748(95%CI0.65～0.85)[7]?？傊?，輔以可靠的下呼吸道標本定量培養(yǎng)及革蘭染色，應用CPIS系統(tǒng)有助于VAP的診斷。

2微生物學診斷

早期獲得病原學檢查結果對VAP診斷及治療具有重要意義，對疑似患者在經驗性抗菌治療前均應進行病原學檢查[3]。目前常用的病原學標本采集方法主要包括經氣管導管內吸引(endotracheal aspiration，ETA)、經支氣管鏡保護性毛刷(protected specimen brush，PSB)和經支氣管鏡支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)。

2.1非侵入性方法ETA屬于非侵入性操作，其優(yōu)點是取樣快、操作簡單且費用低。但是正常情況下，人體上呼吸道存在一些條件致病菌，通過ETA來獲取樣本可能會被定植菌污染，從而造成誤診。Artuk等[8]對VAP患者的ETA標本進行病原學檢查發(fā)現(xiàn)，通過ETA培養(yǎng)結果來診斷VAP的準確率為80%，但ETA組患者的標本污染率達到27%，而這些ETA標本污染的患者中，同時進行的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)培養(yǎng)有87.5%為陽性。ETA通常以定量培養(yǎng)分離細菌的菌落計數(shù)≥105CFU/mL為陽性閾值，由于參照的診斷標準不同，該方法診斷VAP的靈敏度為38%～100%，特異度為14%～100%[3]，對ETA陽性結果，臨床醫(yī)師需排除標本污染的可能。

2.2侵入性方法通過PSB和BAL留取標本做定量培養(yǎng)來診斷VAP是更準確的病原學診斷方法[9]。PSB和BAL診斷VAP的陽性閾值分別是定量培養(yǎng)菌落計數(shù)≥103CFU/mL和≥104CFU/mL[3]，但是這兩種方法是侵入性方法，需要更高的設備條件和技術要求，而且費用較高。氣道分泌物的定量培養(yǎng)需要48～72 h，不利于VAP的早期診斷，分泌物涂片檢查(革蘭染色法)則是一種快速的檢查方法。一項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，分泌物涂片法診斷VAP陽性預測值和陰性預測值分別為40%和90%，提示分泌物涂片陽性對VAP的診斷價值有限，而陰性結果可能對除外VAP更有意義[10]。最近國內一項多中心前瞻性研究,通過顯微鏡檢查分析了BALF中病原菌的有核細胞計數(shù)(polymorphonuclear containing intracellular organisms，PIC)對VAP的診斷作用，發(fā)現(xiàn)VAP組患者的PIC計數(shù)高于非VAP組[(9.53±6.65)%比(0.52±1.33)%，P<0.01]；用1.5%PIC作為閾值對VAP進行診斷，其靈敏度為94.12%，特異度為88.33%；繪制受試者工作特征曲線計算曲線下面積為0.956(95%CI0.925～0.986，P<0.01)；該研究同時指出，采用PIC計數(shù)對VAP的診斷雖然有用，但對于早期針對性抗生素治療并沒有太大的指導作用[11]。

ETA、PSB和BAL方法獲取標本診斷VAP各有利弊，至今仍沒有一項研究能證實使用某種采樣方法會比別的采樣方法帶給VAP患者更好的臨床結果，包括病死率、住院費用、機械通氣時間和住院總時間[12]。

3生物標志物診斷

生物標志物是一類與相關疾病出現(xiàn)有關的蛋白質，診斷VAP的標志物應該滿足在VAP不存在的情況下，水平很低或者不存在，而在VAP存在的情況下升高。診斷VAP的理想標志物應當具備非侵襲性、便于快速診斷、有利于早期治療、可以指導抗生素的使用、可用于評估疾病預后、協(xié)助開展臨床研究等優(yōu)點[13]。

3.1降鈣素原降鈣素原是于1984年發(fā)現(xiàn)的一種糖蛋白，為降鈣素的前體，由116個氨基酸組成，當細菌感染導致炎癥時，降鈣素原水平明顯上升并與感染嚴重程度相一致[14]。廖雪蓮等[15]通過對372例機械通氣患者研究顯示，以0.31 μg/L 為截斷值，降鈣素原對VAP的診斷靈敏度為73.9%，特異度為80.8%，陽性預測值為80.0%，陰性預測值為75.9%，均高于C反應蛋白和白細胞計數(shù)，提示降鈣素原在診斷VAP中優(yōu)于傳統(tǒng)的炎癥指標。但另有研究發(fā)現(xiàn)，不管是血清還是肺泡灌洗液中的降鈣素原水平，對診斷VAP的敏感性和特異性均較低，其準確率均低于50%[11]。造成這種結果的原因可能為：VAP可能只是局部的感染，降鈣素原可以僅僅是局部合成而并沒有全身釋放，因此VAP患者血清降鈣素原水平可能并不會明顯升高；在重癥監(jiān)護病房入住的患者，發(fā)生VAP的同時可能合并有嚴重的膿毒血癥或感染性休克、多器官衰竭，而上述這些疾病會導致包括降鈣素原在內的很多感染標志物水平升高，因此高降鈣素原水平并不足以懷疑是VAP；發(fā)生細菌感染和降鈣素原釋放高峰之間可能存在一定的時間延遲，從而導致所監(jiān)測到的降鈣素原水平與感染不符[16]。實驗研究表明，降鈣素原不能作為單一的診斷VAP的依據(jù)，需要結合臨床和微生物數(shù)據(jù)才能用于VAP的輔助診斷[17]。單一依靠降鈣素原來診斷VAP不可靠，但在疾病治療過程中動態(tài)監(jiān)測降鈣素原的變化趨勢可以作為抗菌藥物治療效果的評估手段[18-19]。

3.2可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)sTREM-1是新近發(fā)現(xiàn)的可用于診斷感染性疾病的一個標志物，當發(fā)生革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌感染時，sTREM-1由中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞表達，屬于免疫球蛋白超家族的糖蛋白[20]。Determann等[21]檢測了9例VAP和19例非VAP患者的血漿sTREM-1水平，結果發(fā)現(xiàn)兩組患者的sTREM-1水平差異無統(tǒng)計學意義，提示血漿sTREM-1對診斷VAP價值有限。Gibot等[22]的前瞻性研究觀察了148例臨床疑似VAP的患者，通過快速免疫印跡法檢測其BALF中的sTREM-1水平，發(fā)現(xiàn)以5 pg/mL作為診斷VAP的截斷值，46例VAP患者的sTREM-1水平均高于此界值(靈敏度100%)，提示BALF中sTREM-1的檢測有助于VAP的診斷。Oudhuis等[23]分析了207例機械通氣患者的240份BALF中的sTREM-1水平，發(fā)現(xiàn)VAP患者的sTREM-1水平高于非VAP患者[(1849 ng/L，95%CI1515～2256 ng/L)比(1424 ng/L，95%CI1218～1664 ng/L)，P=0.04]，但是繪制受試者工作特征曲線計算曲線下面積僅為0.58(95%CI0.50～0.65，P=0.04)，提示BALF中sTREM-1的檢測對于診斷VAP 的可靠性較低。最近，Palazzo等[24]報道了一項前瞻性觀察性研究，他們檢測了45例疑似VAP患者呼出氣冷凝液中的sTREM-1水平，發(fā)現(xiàn)VAP與非VAP患者呼出氣冷凝液中sTREM-1水平分別為(38±63) pg/mL和(66±175) pg/mL，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.27)；受試者工作特征曲線分析顯示，呼出氣冷凝液中的sTREM-1診斷VAP的靈敏度和特異度均低于50%。從以上眾多研究結果可見，sTREM-1對VAP早期診斷價值的研究結果差異較大，甚至相反，尚不能單一用于VAP的診斷。目前關于sTREM-1的基礎研究還不夠成熟，sTREM-1的形成過程尚未明確，這些問題的解決將對臨床VAP的早期診斷提供有力的幫助。

3.3其他C反應蛋白是臨床上常用的判斷感染的生物學指標，但由于C反應蛋白水平在非感染性疾病中(如急性心肌梗死、手術創(chuàng)傷、腫瘤等)也常升高，因此對VAP的診斷特異性較低。和肽素是一種由下丘腦分泌的血管加壓素前體，已廣泛用于心腦血管疾病的研究中[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，以和肽素水平43.0 pmol/L為界值預測VAP病死率，其靈敏度為80%，特異度為60%[26]。和肽素可能用于VAP的診斷，但相關研究較少，仍需要大樣本的臨床研究來證實。前腎上腺髓質素是近年來新發(fā)現(xiàn)的可以用來預測感染的炎癥指標。研究結果顯示，膿毒癥和社區(qū)獲得性肺炎患者血清前腎上腺髓質素水平的升高與患者病情嚴重程度密切相關[27-28]。目前關于前腎上腺髓質素對VAP診斷價值的研究甚少，可能是今后VAP診斷相關研究的一個方向。

4聯(lián)合診斷方法

基于單一方法診斷VAP缺少較高的敏感性或特異性，有研究開始通過聯(lián)合診斷方法來提高診斷VAP的準確率。Jung等[6]以CPIS>6分為閾值，同時結合ETA定量培養(yǎng)≥105 CFU/mL來診斷VAP，其靈敏度和特異度分別提高至73%(95%CI0.64～0.82)和66%(95%CI0.56～0.76)。Ramirez等[29]的研究中以降鈣素原 2.99 μg/L為截斷值，同時與CPIS≥6分進行聯(lián)合診斷VAP，其靈敏度沒有明顯升高(67%)，但特異度卻可以提高到100%。以上研究提示，同時結合感染的生物標志物和CPIS及其他VAP的診斷方法可用來提高診斷VAP的準確率，這為臨床診斷VAP提供了一種新的研究思路，目前這方面的研究仍處于探索中，尚需大量高質量的研究來支持。

5小結

目前VAP的診斷仍存在很大的爭議，尚無統(tǒng)一意見，至今仍沒有一項研究能證實具體哪一種方法可以簡單、準確地診斷VAP，也沒有一項研究證實哪一種方法可以帶給VAP患者更好的臨床結果(包括住院時間、住院費用、病死率等)。但通過聯(lián)合臨床診斷標準、感染性標志物和病原學檢查等方法可能提高VAP診斷的準確率，今后VAP的診斷研究應向快速、準確、經濟的方向發(fā)展。

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《醫(yī)學綜述》榮獲“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”

在第四屆《中國學術期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學綜述》被評為“RCCSE中國核心學術期刊(A-)”。

摘要：呼吸機相關性肺炎(VAP)是機械通氣過程中常見的并發(fā)癥，是導致患者住院時間延長、治療費用增多及病死率增加的主要原因。目前，VAP的早期診斷還存在困難，尚無診斷的金標準。臨床肺部感染評分、檢測降鈣素原和可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1 等指標已用于VAP診斷的研究中，但研究結果存在很大爭議。該文就近年來有關VAP的診斷進展進行綜述，以幫助臨床盡早診斷，降低該病的病死率。

關鍵詞：呼吸機相關性肺炎；臨床肺部感染評分；降鈣素原；可溶性髓系細胞觸發(fā)受體1

Progress in Diagnosis of Ventilator-Associated PneumoniaNIJu-ping,QUHong-ping.(DepartmentofCriticalCareMedicine，RuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China)

Abstract：Ventilator-associated pneumonia(VAP) is a common complication during mechanical ventilation,which is the major cause leading to prolonged duration of hospitalization,increased medical expense and infectious death in hospital.Currently,the early diagnosis of VAP is difficult and there is no gold standard for the diagnosis.The clinical pulmonary infection score,procalcitonin and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 are applied in the diagnosis of VAP,but still are quite controversial.Here reviews the recent progress in the diagnosis of VAP,in order to realize early diagnosis and reduce the mortality of VAP.

Key words：Ventilator associated pneumonia； Clinical pulmonary infection score； Procalcitonin； Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

基金項目：上海市醫(yī)學重點?？平ㄔO計劃項目A類(ZA2012A23)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.021

中圖分類號：R563.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2747-03