張玲玲(綜述)，應(yīng)小燕(審校)

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210003)

重度宮腔粘連的治療進展

張玲玲△(綜述)，應(yīng)小燕※(審校)

(南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南京 210003)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)又稱Asherman綜合征，1984年，以色列婦科學家Asherman分析了29例因?qū)m頸內(nèi)口狹窄而閉經(jīng)的女性并首先對此病作了完整描述[1]。由各種原因引起的子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致內(nèi)膜纖維化，最終形成IUA，其臨床表現(xiàn)主要為閉經(jīng)、經(jīng)量過少、痛經(jīng)、習慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)及繼發(fā)不孕等。IUA患者約40%合并不孕，一般認為IUA治療后妊娠合并癥明顯增加，文獻報道早產(chǎn)率可達50%，其他產(chǎn)科合并癥，如胎盤異常(胎盤植入、胎盤前置)、孕中期流產(chǎn)、胎兒生長受限等均比較多見[2]。近年來，隨著人工流產(chǎn)術(shù)等宮腔侵入性操作的增多以及各種生殖道感染增多,尤其是生育前人工流產(chǎn)呈不斷上升趨勢，IUA的發(fā)生率也在逐漸上升，嚴重影響婦女的生育功能。現(xiàn)就IUA的治療進展予以綜述。

1IUA的病因及分子機制

損傷和感染是IUA發(fā)病的重要因素，任何引起子宮內(nèi)膜基底層組織結(jié)構(gòu)破壞的因素均可引起IUA。流產(chǎn)后和產(chǎn)后 2～4周刮宮是引起IUA的高危因素，其他因素還有宮腔鏡術(shù)后并發(fā)癥(如黏膜下肌瘤剔除、子宮縱隔切除、子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)等)和子宮內(nèi)膜炎癥，子宮內(nèi)膜結(jié)核也可引起IUA[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜損傷后內(nèi)膜血管的改變(包括螺旋小動脈的高阻力、微血管密度、血管內(nèi)皮生長因子的改變)，均可影響內(nèi)膜的再生[5]。通過電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，IUA患者存在一些亞細胞層面的調(diào)節(jié)，包括核糖體的丟失、線粒體腫脹及一些細胞缺氧的改變。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IUA與一些粘連相關(guān)細胞因子有關(guān)，如成纖維生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍化生長因子等[6]。Chen等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，重度IUA患者，電鏡下觀察內(nèi)膜組織中呈現(xiàn)血管閉塞和缺氧等改變，治療后發(fā)現(xiàn)有血管生成，缺氧狀態(tài)也得到改善，而且內(nèi)膜中血管內(nèi)皮生長因子的表達及微血管密度的評分顯著增加。Evans等[8]研究在正常月經(jīng)后子宮內(nèi)膜無瘢痕修復(fù)中一些細胞外基質(zhì)的動態(tài)表達，發(fā)現(xiàn)了整合素和纖連蛋白的相互作用及基質(zhì)金屬蛋白酶在子宮內(nèi)膜上皮再生期間促進細胞運動，提示IUA的發(fā)生與上述因子的作用失調(diào)有關(guān)。成九梅等[9]在研究IUA患者子宮內(nèi)膜腺上皮細胞中一些細胞因子的作用時，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜腺上皮細胞中轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達明顯高于對照組，轉(zhuǎn)化生長因子β1在創(chuàng)傷后促進成纖維細胞活性，并通過各種途徑及信號傳遞使子宮內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生減少，活性降低，使基質(zhì)金屬蛋白酶分解細胞外基質(zhì)的能力減弱，最終導(dǎo)致細胞外基質(zhì)在子宮內(nèi)膜中的大量沉積，逐漸被結(jié)締組織取代，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜的纖維化，參與IUA的形成。

2IUA的診斷和分級標準

診斷IUA常用的輔助檢查有超聲、子宮輸卵管造影及宮腔鏡檢查，而宮腔鏡檢查是IUA診斷的金標準。在宮腔鏡直視下，不僅可以明確粘連的部位、范圍，還可以推斷粘連的性質(zhì)和程度，為估計手術(shù)難易程度、判斷預(yù)后提供依據(jù)。IUA的分類接受度最高的是March等[10]于1978年提出的分類標準，即①輕度：粘連菲薄或纖細，累及宮腔<1/4，輸卵管開口清晰可見或?qū)m底病變很輕；②中度：無宮壁粘連，累及1/4～3/4宮腔，輸卵管開口及宮底部分閉鎖；③重度：宮壁粘連或粘連帶肥厚，累及宮腔>3/4，輸卵管開口和宮底閉鎖。

3重度IUA的治療及預(yù)防再粘連

3.1宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion,TCRA)IUA常規(guī)的治療方案是宮腔鏡下TCRA，手術(shù)方法包括機械性手術(shù)和能源性手術(shù)。機械性手術(shù)，即用宮腔鏡分離剪在宮腔鏡直視下直接分離粘連，對正常子宮內(nèi)膜損傷較小且不易形成瘢痕組織，適用于輕度粘連者；能源性手術(shù)，即用宮腔鏡針狀或環(huán)狀電極電切致密的中、重度粘連，但對周圍子宮內(nèi)膜損傷較大。Yu等[1,11]研究發(fā)現(xiàn)，對于中、重度粘連患者，宮腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)率分別為16．7%和41．9%，重度IUA行TCRA后的宮腔再粘連率最高可達62．5%，可見，重度IUA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，單純行TCRA療效欠佳。因此，重度IUA術(shù)后預(yù)防粘連復(fù)發(fā)成了關(guān)鍵性的問題，臨床上就術(shù)后粘連復(fù)發(fā)采取了一系列輔助治療措施。

3.1.1術(shù)后激素療法TCRA術(shù)后聯(lián)合使用雌激素以加速子宮內(nèi)膜的修復(fù)。殘存的子宮內(nèi)膜經(jīng)雌激素刺激，可覆蓋術(shù)后子宮創(chuàng)面加速上皮化，防止新的纖維粘連產(chǎn)生。IUA患者的子宮內(nèi)膜基底層受到不同程度的損害，對常規(guī)人工周期劑量的雌激素刺激反應(yīng)欠佳，研究者通過加大雌激素劑量進行比較研究。牟曉玲[12]對IUA患者術(shù)后予戊酸雌二醇 9 mg/d，聯(lián)合孕激素周期治療3個月，復(fù)查宮腔鏡，有83.87%的患者治療后宮腔形態(tài)恢復(fù)良好；而重度IUA患者，術(shù)前服用戊酸雌二醇能減輕粘連程度，利于宮腔手術(shù)操作。同樣，劉玉環(huán)等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TCRA術(shù)后服用戊酸雌二醇10 mg/d，治療3個月，效果優(yōu)于人工周期，可提高IUA的治愈率。但陳芳等[14]研究不同水平雌激素在IUA形成中的作用時發(fā)現(xiàn)，高于生理量的雌激素不僅不能促進子宮內(nèi)膜的再生，修復(fù)創(chuàng)面，反而會升高血清轉(zhuǎn)化生長因子β1、堿性成纖維細胞生長因子等促粘連和纖維化細胞因子的釋放，從而促進子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生、加劇IUA形成。因此，術(shù)后高劑量的雌激素療效如何，還有待臨床大樣本隨機對照研究證實。

3.1.2宮腔放置節(jié)育器術(shù)后至少放置3個月節(jié)育器，是臨床應(yīng)用廣泛且國內(nèi)外認可的有效預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的方法之一。研究表明，節(jié)育器能增加感染的風險，含銅節(jié)育器可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及增加粘連形成，T型環(huán)表面面積太小不足以防止粘連形成[3]。Pabuccu等[15]對71例重度IUA患者行TCRA術(shù)后，宮內(nèi)放置雙S型環(huán)+雌孕激素治療2個月，妊娠率為52%，活產(chǎn)率為31%，療效確切。雙S型環(huán)可減少宮腔內(nèi)壁接觸面積，是理想的物理屏障，但因未廣泛應(yīng)用相關(guān)報道較少，目前臨床上圓環(huán)使用較多。

3.1.3宮腔放置Foley導(dǎo)尿管Foley球囊導(dǎo)尿管術(shù)后一般放置1～2周，在宮腔內(nèi)分離子宮上下壁的作用更有效，而球囊可作為支架使子宮內(nèi)膜的再生修復(fù)沿其表面進行，還可引流宮腔內(nèi)殘存液體及注入透明質(zhì)酸凝膠等防粘連材料。若宮腔置入Foley球囊導(dǎo)尿管時間較長，可能引起宮腔感染。IUA患者子宮內(nèi)膜供血不足，宮腔內(nèi)置入的球囊導(dǎo)尿管壓迫整個宮腔，使內(nèi)膜缺血性損傷的風險增加，Myers和Hurst[16]研究建議使用三角球囊，以減少對子宮內(nèi)膜壓迫導(dǎo)致的缺血性損傷，術(shù)后球囊導(dǎo)尿管置入宮腔后的壓力、放置時間以及對內(nèi)膜血流灌注的監(jiān)測都有待臨床進一步的研究。

3.1.4宮腔置入防粘連生物材料術(shù)后應(yīng)用透明質(zhì)酸凝膠防粘連效果顯著，它能起到物理屏障作用，保護創(chuàng)面、抑制出血和滲出而促進創(chuàng)面愈合。由于透明質(zhì)酸為凝膠狀，將其注入宮腔后大部分會自宮頸口排出,因而不能長時間存留于宮腔內(nèi)。有研究將強生公司的Interceed防粘連膜置于節(jié)育器上，加上術(shù)后人工周期治療，結(jié)果顯示，中重度IUA患者復(fù)查宮腔鏡見宮腔中央粘連明顯減輕，而宮腔周圍防粘連膜未能接觸到的部位仍有粘連[17]，且因其費用較高，臨床上大樣本的調(diào)查研究很少。

3.1.5羊膜移植羊膜具有特殊的結(jié)構(gòu)和分泌功能，早在20世紀就作為供體材料應(yīng)用于外科皮膚移植手術(shù)中。2010年，Amer等[18]進行的一項研究結(jié)果表明，術(shù)后宮腔內(nèi)新鮮羊膜移植能有效刺激重度IUA患者的子宮內(nèi)膜再生，減少粘連復(fù)發(fā)。彭雪冰和夏恩蘭[19]將新鮮羊膜包在Foley導(dǎo)尿管上并置入宮腔，研究發(fā)現(xiàn)，45.5%的重度IUA患者術(shù)后月經(jīng)明顯改善，但仍有50%的重度IUA患者粘連復(fù)發(fā)。綜合治療方法較單一的輔助治療取得的臨床療效好，申愛榮和劉瓊麗[20]將重度IUA患者TCRA術(shù)后單純置入節(jié)育器與置入節(jié)育器同時加幾丁糖進行對照研究，結(jié)果表明，加用幾丁糖組術(shù)后月經(jīng)改善率及妊娠率提高。Myers和Hurst[16]采取綜合治療方法，即通過延長術(shù)前術(shù)后口服雌激素促進子宮內(nèi)膜增殖，宮腔鏡TCRA術(shù)中超聲監(jiān)測并置入球囊導(dǎo)尿管，1周后移除導(dǎo)尿管同時放置節(jié)育器，并在移除同時機械分離新形成的粘連，治療重度IUA患者，療效顯著。

3.2干細胞移植重度IUA治療后容易再次粘連,需要多次重復(fù)手術(shù)，即使是滿意的解剖結(jié)構(gòu)得到重建也并不能保證正常的孕育功能。因此，恢復(fù)子宮內(nèi)膜正常組織結(jié)構(gòu)和功能，提高IUA患者子宮孕育功能具有重要意義。近年來，研究表明，干細胞在各種組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，已有將未分化干細胞移植到損傷的骨關(guān)節(jié)、肝臟、心肌后，在體內(nèi)成功誘導(dǎo)成相應(yīng)細胞的報道[21]。子宮內(nèi)膜干細胞的存在已相繼被國內(nèi)外學者證實，產(chǎn)后小鼠子宮內(nèi)膜可穩(wěn)定獲得具有干/祖細胞特性的邊緣群細胞，而正常動情周期小鼠子宮內(nèi)膜內(nèi)無法測得邊緣群細胞；結(jié)果提示，產(chǎn)后子宮內(nèi)膜組織修復(fù)時，發(fā)出的誘導(dǎo)信號可能募集了干細胞參與子宮內(nèi)膜組織再生修復(fù)[22]。研究表明，IUA的發(fā)病源自子宮內(nèi)膜基底層受到嚴重損傷，很可能是其中的干細胞受損，使得再生修復(fù)困難[23]。因此，導(dǎo)入干細胞修復(fù)嚴重損傷的子宮內(nèi)膜，恢復(fù)其正常組織結(jié)構(gòu)與功能，將為從根本上治療IUA帶來新的希望。

3.2.1胚胎干細胞(embryonic stem cell,ESCs)移植ESCs是早期胚胎和原始性腺中分離得到的一類細胞，具有無限增殖和分化的全能性。曲軍英等[24]將帶加強型綠色熒光蛋白基因標記的小鼠ESCs與子宮內(nèi)膜細胞共培養(yǎng)后移植入內(nèi)膜損傷小鼠的宮腔，可見綠色熒光蛋白免疫組織化學標記的新生子宮內(nèi)膜腺體樣組織，同時發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤形成，而ESCs的成瘤性成為實驗成功的障礙。ESCs與子宮內(nèi)膜細胞共培養(yǎng)后可能存留未分化的細胞而導(dǎo)致畸胎瘤的產(chǎn)生，因此獲得純度高的靶細胞后再進行移植，一定程度上會減少畸胎瘤的產(chǎn)生。但是，Dihne等[25]將ESCs誘導(dǎo)至純度為99.8%的胰島素樣細胞，移植至1型糖尿病小鼠體內(nèi)，依然形成了畸胎瘤。臨床上，ESCs的移植，還有待于對干細胞誘導(dǎo)后殘留未分化細胞的現(xiàn)象作進一步研究。

3.2.2骨髓間充質(zhì)干細胞移植骨髓間充質(zhì)干細胞是一類來源于中胚層的干細胞，具有較強的自我復(fù)制能力及多向分化潛能。在體外實驗中，已證實小鼠骨髓間充質(zhì)干細胞在一定條件下可向子宮內(nèi)膜上皮細胞方向分化，Du和Taylor[26]采用雄性小鼠來源的骨髓細胞移植入子宮內(nèi)膜受損的雌鼠體內(nèi)，通過對移植后小鼠子宮內(nèi)膜組織性別決定區(qū)DNA原位雜交以及病理檢測研究顯示，雄鼠來源的骨髓干細胞能在雌鼠體內(nèi)分化為子宮內(nèi)膜上皮細胞，為子宮外的干細胞參與子宮內(nèi)膜修復(fù)提供了實驗依據(jù)。Nagori等[27]于2011年報道了通過移植患者自體骨髓間充質(zhì)干細胞治療1例重度IUA患者，并使其成功受孕的案例。

3.2.3臍帶間充質(zhì)干細胞移植臍帶間充質(zhì)干細胞是來源于發(fā)育早期中胚層和外胚層的一類多能干細胞，因其取材方便，無倫理學爭議,細胞含量、增殖能力優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細胞，免疫原性比骨髓間充質(zhì)干細胞低以及在組織工程、干細胞移植和基因治療領(lǐng)域的應(yīng)用，使其成為干細胞研究的熱點。楊曉清等[28]通過阻斷妊娠大鼠子宮動脈血流，損傷子宮內(nèi)膜、腺體及間質(zhì)細胞，建立大鼠胚泡著床障礙動物模型，并在此基礎(chǔ)上進一步將臍帶間充質(zhì)干細胞注入損傷側(cè)宮腔內(nèi)，結(jié)果顯示，臍帶間充質(zhì)干細胞能明顯促進胚胎著床期子宮內(nèi)膜的生長及腺體的增生和發(fā)育。

4小結(jié)

重度IUA患者子宮內(nèi)膜損傷面積廣泛，宮腔內(nèi)粘連范圍大，單純行TCRA及術(shù)后輔助治療的療效還有待更多大樣本量的臨床試驗驗證。目前采用多種輔助療法聯(lián)用的綜合治療，就宮腔形態(tài)恢復(fù)、宮腔容量增大等方面效果尚可，但治療后子宮內(nèi)膜孕育功能的恢復(fù)欠佳，影響后續(xù)的妊娠。隨著對子宮內(nèi)膜再生的細胞學和分子生物學研究的深入，將會有更多細胞因子、生長因子等用于治療重度IUA或重度子宮內(nèi)膜損傷。IUA治療的重點將是促進子宮內(nèi)膜再生，恢復(fù)其生育功能。

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時，在首次出現(xiàn)時必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻的書寫要規(guī)范(包括標點符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

摘要：宮腔粘連(IUA)是因各種宮腔操作引起的子宮內(nèi)膜損傷性疾病。隨著生育前人工流產(chǎn)率的不斷上升，IUA的發(fā)生率也逐漸上升，已成為女性繼發(fā)不孕的主要病因之一。隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，針對輕、中度IUA患者的治療，通過宮腔鏡下粘連分離術(shù)(TCRA)尚能取得一定療效，但對于宮腔重度粘連或內(nèi)膜損傷嚴重的患者，單純行TCRA術(shù)臨床療效欠佳。因此，TCRA術(shù)后促進損傷內(nèi)膜的修復(fù)再生、恢復(fù)子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)及功能的輔助治療、細胞療法等有著重要的臨床價值及廣泛的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：宮腔粘連；子宮內(nèi)膜損傷；不孕；宮腔鏡；干細胞

Treatment Progress of Severe Intrauterine AdhesionZHANGLing-ling,YINGXiao-yan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

Abstract：Intrauterine adhesion(IUA) is an endometrial injury disease.As the rising of induced abortion before birth,the incidence of IUA is increasing,which has become one of the major causes of secondary infertility in women.With the development of hysteroscopy,the treatment for patients with mild-to-moderate IUA by transcervical resectionof adhesions (TCRA) can achieve a certain effect,but the clinical efficacy for patients with severe IUA or heavy damage of endometrium is poor.Therefore,the adjuvant therapy and cell therapy to promote regeneration of injured endometrium and recovery of the structure and function of endometrium play an important role and show a broad application prospect in clinical.

Key words：Intrauterine adhesions； Injured endometrium； Infertility； Hysteroscopy； Stem cells

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-16編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.030

中圖分類號：R711.74

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2770-03