林塬粟(綜述),侯　明(審校)

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院EICU，西寧 810000)

膿毒癥糖代謝紊亂與治療新進展

林塬粟△(綜述),侯明※(審校)

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院EICU，西寧 810000)

膿毒癥是感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，進一步發(fā)展可導(dǎo)致感染性休克、多臟器功能障礙綜合征。在多種應(yīng)激因素的強烈刺激下，膿毒癥患者表現(xiàn)出以高血糖為特征的糖代謝紊亂。2001年van den Berghe等[1]研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護病房強化胰島素治療血糖控制的有效性，然而，最近的大規(guī)模隨機試驗表明，運用胰島素強化治療來進行嚴(yán)格的血糖控制是否有效降低重癥監(jiān)護病房(intensive care unit,ICU)病死率值得商榷[2-4]，嚴(yán)格強化胰島素治療血糖控制會增加低血糖的風(fēng)險，低血糖導(dǎo)致病死率增加[5-10]。因此，避免胰島素強化治療過程中低血糖的發(fā)生勢在必行。在膿毒癥的集束化管理過程中，血糖管理仍有許多問題值得深究?，F(xiàn)對膿毒癥代謝紊亂與治療進展進行綜述。

1膿毒癥高血糖的機制與危害

膿毒癥高血糖的發(fā)生源自創(chuàng)傷、感染后炎性介質(zhì)釋放過度和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活造成的代謝紊亂。高血糖嚴(yán)重影響膿毒癥患者的搶救成功率，是增加死亡風(fēng)險的獨立因素，而且危重患者高血糖是后期2型糖尿病形成的一個風(fēng)險因素[11]。導(dǎo)致能量消耗增加的高分解代謝狀態(tài)和胰島素抵抗，是血糖升高的根本原因。膿毒癥時體內(nèi)迅速升高的升糖激素[12]及前炎性因子也造成膿毒癥高血糖。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥時葡萄糖激酶活性明顯增高，而外源性一氧化碳釋放分子2干預(yù)后能明顯抑制這一改變[13]。一項回顧性分析顯示，高白細(xì)胞介素6水平與高血糖癥和膿毒癥患者血糖控制困難有關(guān)[14]。因此，高炎性細(xì)胞因子血癥可能參與了膿毒癥高血糖癥的發(fā)展，從而影響血糖控制的成功。而且，免疫功能的改變也與膿毒癥應(yīng)激性高血糖有一定相關(guān)。膿毒癥的急性期全身炎癥反應(yīng)和胃腸外葡萄糖支持相結(jié)合嚴(yán)重誘導(dǎo)胰島素抵抗和損害代償胰腺的胰島素分泌，也導(dǎo)致暴發(fā)性高血糖的發(fā)展[15]。膿毒癥患者血糖變化能體現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)強弱，血糖持續(xù)高水平與病情危重程度呈正相關(guān)。如此相對較高的血糖狀態(tài)長期存在，會使糖基化反應(yīng)增強，氧自由基生成增加，促成氧化應(yīng)激狀態(tài)，使胰腺細(xì)胞受到損害。Polito等[16]在評估膿毒癥休克患者的大腦高血糖與細(xì)胞凋亡之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，膿毒癥休克患者高血糖與小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡有關(guān)，而神經(jīng)細(xì)胞凋亡優(yōu)先與內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達有關(guān)，可能是因為神經(jīng)元葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白沒有下調(diào)，這提供了血糖控制的神經(jīng)保護作用機制。此研究表明，膿毒性休克患者的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞強烈激活。高血糖可能會引起復(fù)雜的不正常信號網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致膿毒癥相關(guān)的腦功能障礙。

2膿毒癥高血糖治療

胰島素可改善膿毒癥患者預(yù)后，這一觀點目前已被眾多學(xué)者所接受[17]。一項回顧性分析顯示[18]，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克患者復(fù)蘇治療與應(yīng)用胰島素強化治療應(yīng)激性高血糖之間存在非線性關(guān)系，為膿毒癥患者發(fā)生應(yīng)激性高血糖后給予胰島素強化治療期間所需胰島素治療劑量提供新思路。目前治療上重在重建已紊亂的機體網(wǎng)絡(luò)，恢復(fù)其正常的生理波動；而不僅僅是給予受損器官充分的支持和修復(fù)。膿毒癥患者往往存在不同程度的胰島素抵抗、高血糖、炎性介質(zhì)失衡及免疫功能紊亂等，這些因素嚴(yán)重危害著患者的預(yù)后，是增加病死率的風(fēng)險因素。胰島素具有降低血糖、抑制泛素-蛋白酶體、抗炎、調(diào)理代謝等作用。如燒傷后早期強化胰島素治療[19]，最終降低患者并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，而部分臨床試驗的結(jié)論是，胰島素強化治療導(dǎo)致低血糖發(fā)生，可能增加病死率，但是，拋開低血糖的危險因素，胰島素強化治療對于嚴(yán)重?zé)?創(chuàng))及膿毒癥患者的作用是積極的[20]。胰島素強化治療在近年來取得了許多進展，胰島素除改善機體三大物質(zhì)代謝以外，還減輕過度的炎性介質(zhì)釋放[20]，如有效降低膿毒癥患者血清腫瘤壞死因子α[21]、白細(xì)胞介素[14]、C反應(yīng)蛋白[22]、高遷移率族蛋白1[23]等炎性因子的水平，并顯著改善患者的預(yù)后[19,24]。關(guān)于給藥時機，虞文魁等[25]通過注射脂多糖建立的大鼠膿毒癥模型研究中發(fā)現(xiàn)在注射脂多糖 6 h內(nèi)給予胰島素可發(fā)揮良好的抗炎保護作用,而在注射脂多糖 6 h后給予胰島素治療其抗炎保護作用明顯減弱，說明抗炎保護作用與胰島素的給予時機密切相關(guān)[26]。

然而研究表明小劑量胰島素優(yōu)點多，通過下調(diào)急性肺損傷巨噬細(xì)胞移動抑制因子的表達和抑制氧化應(yīng)激對膿毒癥急性肺損傷有保護作用，其機制可能與抑制核因子κB活化有關(guān)[27]。且在膿毒癥狀態(tài)下，外源性給予小劑量胰島素[2.4 mU/(kg·min)]后，機體高分解代謝雖未出現(xiàn)明顯的改善，但絕沒有惡化的跡象；而給予大劑量胰島素后，則表現(xiàn)出明顯的抑制骨骼肌高分解代謝的作用[17]。

某些治療同樣值得推薦，亞低溫治療能減輕過于強烈的應(yīng)激反應(yīng)、減輕糖代謝紊亂。Leon 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，輕度低溫能減輕膿毒癥大鼠的白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子以及活性氮和氧等離子水平，這可部分地解釋亞低溫可提高膿毒癥大鼠的存活時間。隨著電子科技的發(fā)展，人工胰腺裝置日益成熟，有望成為強化血糖控制的新方案。人工胰腺的優(yōu)點是可改善患者的血糖控制，降低夜間低血糖發(fā)生率，且不增加酮癥和高血糖的風(fēng)險；缺點是不能很好地控制餐后血糖，有時需要輔以手動調(diào)節(jié)胰島素輸注[29]。

目前，針對膿毒癥患者血糖控制及其實際臨床效果尚存在較大的爭議,而且營養(yǎng)支持糖代謝同樣值得深究。

2.1血糖的控制水平2008年指南目標(biāo)血糖為8.3 mmol/L以下，新版指南將目標(biāo)血糖控制在≤10 mmol/L，避免了低血糖危害的發(fā)生[30]。2012年拯救膿毒癥運動指出對嚴(yán)重膿毒癥患者進行程序化血糖管理，當(dāng)連續(xù)2次血糖水平>10 mmol/L 則應(yīng)開始使用胰島素治療[31]。單琦等[32]通過比色法檢測心肌線粒體超氧化物歧化酶及丙二醛水平，電鏡觀察心肌線粒體形態(tài)學(xué)變化，并進行線粒體損傷評分分析時發(fā)現(xiàn)血糖控制為4.4～6.1 mmol/L[33]對膿毒癥大鼠心肌線粒體損傷和對膿毒癥大鼠肺損傷[21]保護作用最明顯。然而研究顯示，血糖控制在10 mmol/L和控制4.4～5.6 mmol/L對重癥患者和膿毒癥患者生存率無差別[34]。且過于嚴(yán)格的血糖控制(4.1～6.1 mmol/L)，并不能進一步減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[23]。因此，目前又有主張將患者血糖控制在10 mmol/L左右，同時避免過度應(yīng)用藥物控制血糖。一項大型隨機血糖控制研究Normoglycemia in Intenseve Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation(NICE-SUGAR)結(jié)果令人震驚，與常規(guī)胰島素組相比，強化胰島素組反而增加了90 d病死率，血糖控制在10 mmol/L比控制在4.5～6 mmol/L有更低的病死率[35]。研究結(jié)果的矛盾需要新的研究來證明控制血糖的潛在裨益，血糖控制的受益是否可克服低血糖的潛在風(fēng)險。因此加強血糖監(jiān)測意義重大。接受胰島素控制血糖的患者需每1～2小時監(jiān)測血糖，血糖水平和胰島素輸注速度相對穩(wěn)定后可每4小時監(jiān)測血糖。謹(jǐn)慎解讀床旁檢測的毛細(xì)血管血糖結(jié)果，此法不能精確估計動脈血或血漿葡萄糖水平[29]。

2.2低血糖癥的威脅隨著標(biāo)準(zhǔn)的普及，人們發(fā)現(xiàn)由此而引起的低血糖不容忽視，低血糖是獨立的增加危重患者病死率的危險因素[5]。研究發(fā)現(xiàn)，在接受強化胰島素療法的嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的患者中，擁有較高的高血糖和低血糖的風(fēng)險,逐漸增加的潛在低血糖的發(fā)生率和膿毒癥發(fā)作期的嚴(yán)重程度有關(guān)[6]。而且一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療不僅不能降低病死率，相反因低血糖發(fā)生率較高而增加了病死率[7]。Kauffmann等[8]研究顯示，血糖控制在10 mmol/L比控制在6.1 mmol/L，低血糖發(fā)生率、死亡風(fēng)險均降低。ICU患者中炎癥反應(yīng)是疾病發(fā)展和預(yù)后的重要關(guān)鍵因素，低血糖如高血糖一樣也會使炎性因子增加，加重全身炎癥反應(yīng)[9]。強化胰島素治療進一步血糖控制可改善膿毒癥休克患者的血流動力學(xué)狀態(tài)，增強心功能，減輕心肌抑制[10]，然而嚴(yán)重低血糖帶來的如中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等潛在危害亦需要避免。針對低血糖，Bellomo和Egi[36]建議：①葡萄糖水平應(yīng)在危重患者進行密切監(jiān)測；②當(dāng)葡萄糖水平超過10 mmol/L胰島素治療應(yīng)該開始；③啟動胰島素后，目標(biāo)葡萄糖濃度應(yīng)介于8～10 mmol/L；④應(yīng)密切監(jiān)測血糖水平來防止低血糖,并應(yīng)及時靜脈注射葡萄糖給予處理。

2.3血糖變異度血糖變異度不是平均血糖水平，卻與膿毒癥患者病死率明顯相關(guān)，高變異度導(dǎo)致病死率增加。然而，目前仍沒有既便捷臨床又充分顯示變異度情況的指標(biāo)[37]。膿毒癥血糖變異度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為不平穩(wěn)的信號提示。Pisarchik等[38]在一項回顧性研究中，分析了172例非糖尿病患者的18～60歲兒童患有2～3度燒傷分別占體表面積>30%和5%的血糖數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)越來越多膿毒癥臨近死亡的患者的日常血糖波動伴有高血糖(11 mmol/L)和低血糖(2.8 mmol/L)的明顯發(fā)作，即使在日平均血糖是一個可接受的范圍內(nèi)。研究證明，血糖的變異性比高血糖更為有害，這在一定程度上可能抵消了血糖控制的益處[39]。一項在新生兒中的研究中發(fā)現(xiàn)[40]，新生兒膿毒癥可能多數(shù)在2.2～5.5 mmol/L 的血糖水平入院，那些血糖水平<2.2 mmol/L或者>11.1 mmol/L有較高的病死率，對評估新生兒患者的預(yù)后有重要作用。因此，必須深入研究，努力開發(fā)出穩(wěn)定血糖與降低變異度相結(jié)合的完美治療方案，進而改善預(yù)后。

2.4病死率強化胰島素治療能否降低病死率值得研究。一項針對老年膿毒癥患者的研究發(fā)現(xiàn),早期強化胰島素治療可顯著降低外周血降鈣素原的水平，使ICU住院時間明顯縮短，序貫器官衰竭估計評分和多器官功能障礙綜合征發(fā)生率顯著降低，但對患者的病死率無顯著影響[2]。而且一項Logistic 回歸結(jié)果顯示，膿毒癥患者患有應(yīng)激性高血糖有較低的ICU病死率，應(yīng)激性高血糖也許對嚴(yán)重膿毒癥患者沒有危害[3]。根據(jù)拯救膿毒癥運動指南建議，液體復(fù)蘇、升壓藥與皮質(zhì)類固醇治療膿毒性休克，皮質(zhì)類固醇加重應(yīng)激性高血糖，Annane 等[4]進行了皮質(zhì)類固醇和胰島素強化治療膿毒性休克的研究，目的是確定強化血糖控制是否有利于正在使用氫化可的松治療膿毒性休克患者的恢復(fù)，強化血糖控制治療并沒有改善患者的病死率，且加服氫化可的松并未導(dǎo)致患者住院病死率統(tǒng)計學(xué)上顯著改善。

然而研究者發(fā)現(xiàn)，高血糖癥在膿毒癥患者死亡風(fēng)險中有顯著的單變量關(guān)聯(lián)[41]。但當(dāng)調(diào)整高乳酸血癥和其他器官衰竭標(biāo)志物時，高血糖并沒有對膿毒癥非糖尿病患者死亡風(fēng)險作出顯著預(yù)測，并且在研究隊列高血糖癥和并發(fā)高乳酸血癥顯著相關(guān)聯(lián)，這種關(guān)系可能會影響高血糖和之前研究的非糖尿病膿毒癥患者病死率的觀察的關(guān)聯(lián)性，且不能解釋并發(fā)的高乳酸血癥。因此膿毒癥患者病死率和高血糖、高乳酸血癥的關(guān)聯(lián)還需進一步深究。

2.5營養(yǎng)支持近期研究表明，與營養(yǎng)充足患者相比，高血糖營養(yǎng)不良患者有更高的病死率，且獨立于臨床病情嚴(yán)重性[42]。于朝霞等[43]發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者使用完全腸內(nèi)營養(yǎng)與腸內(nèi)營養(yǎng)輔助腸外營養(yǎng)支持高血糖的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但腸內(nèi)營養(yǎng)輔助腸外營養(yǎng)組醫(yī)療成本高、腹瀉腹脹與二重感染發(fā)生率顯著高于完全腸內(nèi)營養(yǎng)組。一項Meta分析提示，28 d病死率和腸外營養(yǎng)提供能量的比例顯著相關(guān)，沒有接受腸外營養(yǎng)的患者嚴(yán)格的血糖控制與高的低血糖發(fā)生率和高病死率相關(guān)，說明腸外營養(yǎng)充足的情況下，嚴(yán)格的血糖控制或許有效[44]。另有研究，燒傷膿毒癥患者建議使用重組人生長激素，小劑量即可顯著改善患者的營養(yǎng)狀況，大劑量卻引起血糖升高明顯，慶幸的是，血糖可在小劑量胰島素使用情況下得到有效控制，未發(fā)現(xiàn)難以控制的高血糖[45]。飲食結(jié)構(gòu)意義重大，在腸道菌群中革蘭陰性細(xì)菌數(shù)目增加，使腸道黏膜完整性降低，并且隨著高脂肪飲食的增加而增加血漿脂多糖水平，脂多糖存在于腸腔內(nèi)可引起血液循環(huán)系統(tǒng)的代謝內(nèi)毒素血癥。因此，飲食消耗的類型可調(diào)節(jié)腸道菌群的組成和改善腸道黏膜完整性，減少內(nèi)毒素血癥的發(fā)生和其餐后炎癥反應(yīng)的影響，從而充分發(fā)揮胰島素功能[46]。

3小結(jié)

膿毒癥患者中高血糖問題普遍存在，血糖的高低不僅反映病情嚴(yán)重程度，也和病情預(yù)后關(guān)系密切。在嚴(yán)重膿毒癥強化治療期間，最佳的血糖控制水平仍然缺乏足夠的有說服力的數(shù)據(jù)來證明，因此仍存在爭議，需要高質(zhì)量隨機對照試驗來明確。如何減少血糖變異度、避免低血糖發(fā)生和采用恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持，從而降低病死率仍需要進一步研究和探討。

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摘要：高血糖是重癥監(jiān)護病房膿毒癥危重患者常見問題，膿毒癥血糖水平的上升導(dǎo)致了發(fā)病率和病死率的增加，而且膿毒癥高血糖的病理生理學(xué)特別是治療仍存在爭議。在管理膿毒癥患者臨床實踐中，血糖的控制水平、低血糖、變異度、病死率、營養(yǎng)支持等方面必須被重視。積極干預(yù)膿毒癥患者血糖的變化，將血糖控制在一定范圍內(nèi)有助于減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前膿毒癥患者最佳血糖控制水平仍不明確，妥善營養(yǎng)支持、避免低血糖、降低變異度，有利于降低病死率。

關(guān)鍵詞:膿毒癥；糖代謝；治療;重癥監(jiān)護

The Sepsis Glucose Metabolic Disorders and Treatment DevelopmentLINYuan-su，HOUMing.(EmergencyIntensiveCareUnit,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China)

Abstract:Hyperglycemia is a commonly encountered issue in critically ill patients with sepsis in the intensive care unit.The elevation of sepsis glucose leads to higher morbidity and mortality,however the pathophysiology and,in particular,the treatment of hyperglycemia remains controversial.In clinical practice,several aspects must be taken into account in the management of these patients,including blood glucose targets,hypoglycemia,glucose variability,fatality,nutritional support and so on.Active maintenance of the level of blood glucose within an acceptable range helps to reduce the incidence of complications.The optimal glycemic control level for patients with sepsis remains unclear.Proper nutritional support,avoiding hypoglycemia and reducing blood glucose variability are helpful to decreasing the fatality.

Key words:Sepsis; Glucose metabolism; Therapy; Critical care

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.040

中圖分類號：R631.2

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2797-04