孟祖東 盛晚香王 恒 王 晶 宋繼權(quán)

枸地氯雷他定對慢性蕁麻疹患者血清IL－18和IL－33的影響

孟祖東 盛晚香?王 恒 王 晶 宋繼權(quán)

目的: 確定枸地氯雷他定膠囊對慢性蕁麻疹患者血清IL－18和IL－33水平的影響。方法: 60例患者口服枸地氯雷他定膠囊8.8 mg，每日1次，共服用28天。通過計算患者癥狀積分下降指數(shù)評價療效，采用雙抗體夾心ABC－ELISA法測定患者治療前后及正常對照(50名)血清中IL－18和IL－33的水平。結(jié)果: 治療有效率88.33%。慢性蕁麻疹患者IL－18治療前水平為131.93±60.17，高于正常對照組68.61±28.58，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后IL－18水平為87.53±47.02，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，但與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)?；颊咧委熐昂驣L－33水平分別為118.73±62.67和99.28±41.23，與正常對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論:枸地氯雷他定膠囊可能通過調(diào)節(jié)IL－18治療慢性蕁麻疹。

枸地氯雷他定膠囊； 慢性蕁麻疹； 白細(xì)胞介素18； 白細(xì)胞介素33

慢性蕁麻疹(chronic urticaria，CU)的發(fā)病機制復(fù)雜，有多種炎性遞質(zhì)發(fā)揮了作用。1，2目前多項研究表明，眾多的細(xì)胞因子都與CU的發(fā)病過程有關(guān)，其中IL－1簇的新型細(xì)胞因子IL－18和IL－33在CU的發(fā)病過程中的作用尤其受到關(guān)注。我們于2013年3～10月使用枸地氯雷他定膠囊(商品名恩瑞特，南京海辰藥業(yè)有限公司)對60例CU患者進行治療，在治療前后分別測定血清中白細(xì)胞介素(IL)－18和IL－33的含量，并與50名健康體檢者進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 病例選擇 60例CU患者均為2013年3～10月于我院皮膚科門診及住院患者(CU組)。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡12～65歲，性別不限；病程≥6周；病因不明；診斷明確，主要癥狀為瘙癢和反復(fù)發(fā)作的一過性風(fēng)團(持續(xù)時間＜24 h)，且風(fēng)團和瘙癢的癥狀總積分＞4分；愿意并已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠及哺乳期婦女；有嚴(yán)重心、肝、腎、精神疾患者；已知對枸地氯雷他定膠囊成分過敏者；正在系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或抗組胺藥物者；近4周服用糖皮質(zhì)激素或近1周服用抗組胺藥物者；其他類型蕁麻疹如皮膚劃痕癥、物理刺激引起的蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹，遺傳血管性水腫及其他明確原因(藥物、感染、食物等)引起的蕁麻疹；從事注意力高度集中的工作；重要臟器功能障礙者；任何原因不能配合完成治療和抽血者。最終入選CU組研究對象60例，男18例，女42例；年齡12～63歲，平均38.50歲，病程6周

至10年，平均1.65年，正常對照組為我院健康體檢者50名，其中男16名，女34名，年齡16～58歲，平均36.45歲。兩組患者在性別、年齡等方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P＞0.05)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 枸地氯雷他定膠囊8.8 mg，日1次口服，連續(xù)服用28 d。

1.3 療效觀察指標(biāo)及效果評價 于治療前及治療后第7、14、28天分別評估病情，按照文獻描述的癥狀積分評價3簡述如下:瘙癢程度用直觀模擬標(biāo)尺法(VAS)評價，0分為無瘙癢，1分為輕度瘙癢，2分為中度瘙癢，3分為重度瘙癢；風(fēng)團數(shù)目:0分為無風(fēng)團，1分為風(fēng)團數(shù)1～6個，2分為風(fēng)團數(shù)7～12個，3分為風(fēng)團數(shù)＞12個；風(fēng)團直徑:0分為無風(fēng)團，1分為風(fēng)團直徑＜1.5 cm，2分為風(fēng)團直徑1.5～2.5 cm，3分為風(fēng)團直徑＞2.5 cm；風(fēng)團每次發(fā)作持續(xù)時間:0分為無風(fēng)團，1分為風(fēng)團持續(xù)時間≤1 h，2分為風(fēng)團持續(xù)時間1～12 h，3分為風(fēng)團持續(xù)時間＞12 h。其療效按4級評定:顯效:療效指數(shù)降低90%及以上；良效:療效指數(shù)降低61%～89%；微效:療效指數(shù)降低20%～60%；無效:療效指數(shù)降低不足20%或繼續(xù)加重。以顯效加良效計算有效率。按下列公式計算癥狀積分下降指數(shù)(SSRI)＝(用藥前癥狀總積分－用藥后癥狀總積分)/用藥前癥狀總積分×100%。

1.4 外周血清IL－18和IL－33的檢測 CU組在治療前及治療后第28天時及正常對照組，晨起空腹采集肘正中靜脈血3 mL，置于EDTA抗凝試管中，靜置30 min后以3000 r/min離心，10 min后分離血清分裝于1 mL Eppendorf管內(nèi)置于－20℃冰箱保存待測。采用雙抗體夾心ABC－ELISA法(人IL－18及人IL－33試劑盒購于深圳欣博盛生物科技有限公司)對樣品進行檢測；具體操作嚴(yán)格按照說明書進行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS 20軟件處理，數(shù)據(jù)描述采用統(tǒng)計性描述(均值和標(biāo)準(zhǔn)差)，計數(shù)資料采用χ2檢驗，兩樣本均數(shù)比較采用非配對t檢驗，兩變量之間的線性關(guān)系以線性回歸分析進行，兩變量相關(guān)關(guān)系以相關(guān)分析進行，相關(guān)強度以積差相關(guān)系數(shù)(R)表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 枸地氯雷他定膠囊治療效果分析 見表1。58.33%患者使用枸地氯雷他定膠囊治療第7天時表現(xiàn)出治療效果；76.67%的患者治療第14天時表現(xiàn)出治療效果，88.33%的患者治療第28天時表現(xiàn)出明顯治療效果(表1)；治療第14天、28天和治療第7天的療效相比(χ2＝4.596，13.807；P＝0.032，0.001)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 枸地氯雷他定膠囊治療60例CU療效

2.2 治療前后血清IL－18和IL－33濃度比較 見表2，治療前CU血清IL－18顯著高于正常對照組(t＝2.922，P＝0.017)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，IL－33與正常對照組相比(t＝1.240，P＝0.246)差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)過28天治療后，患者血清IL－18已經(jīng)顯著低于治療前(t＝3.601，P＝0.006)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且與正常對照組相比(t＝0.941，P＝0.371)，差異已無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，IL－33治療后與治療前相比(t＝1.940，P＝0.084)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表2 CU組及正常對照組血清IL－18和IL－33濃度比較

2.3 血清IL－18和IL－33水平與臨床治療效果的相關(guān)性分析 治療28天后CU患者血清IL－18水平顯著下降，與臨床治療效果呈正相關(guān)，(R＝0.620，P＜0.05)；治療后血清IL－33水平稍下降，與臨床治療效果無相關(guān)性(R＝0.083，P＞0.05)。

2.4 不良反應(yīng) CU患者有3例(5%)口服枸地氯雷他定膠囊后出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為輕度嗜睡、頭暈，改為每晚口服后，癥狀消失，未影響治療。

3 討論

目前關(guān)于CU的發(fā)病機制尚不清楚，部分與自身免疫有關(guān)，近年有學(xué)者提出T輔助細(xì)胞亞群(Th1和Th2)功能失調(diào)與CU發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Puxeddu等4報道IL－1簇類的細(xì)胞因子在介導(dǎo)先天和獲得性免疫應(yīng)答中有很重要的作用，其中IL－1簇類的新型細(xì)胞因子IL－18(Th1型細(xì)胞因子)和IL－33(Th2型細(xì)胞因子)異常表達(dá)可能與CU發(fā)病有關(guān)。IL－18主要誘導(dǎo)Th1和NK細(xì)胞分泌IFN－γ的因子，其在激活Th1和協(xié)同Th2的過程中起著重要的作用，同時可以激活Th2的細(xì)胞因子。5在炎癥反應(yīng)中起雙向調(diào)節(jié)作用；對Th1型和Th2型免疫反應(yīng)均有調(diào)節(jié)作用。6IL－l8既能促進Thl細(xì)胞因子分化，又能促進Th2細(xì)胞因子分泌，并產(chǎn)生IgE、IgG抗體導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)及嗜酸粒細(xì)胞增多癥等疾病。7IL－33是IL－1受體家族成員ST2的

配體，IL－33既可作為可溶性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)Th2免疫應(yīng)答、刺激肥大細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥因子，又可以作為核因子起抑制轉(zhuǎn)錄的作用。8其持續(xù)表達(dá)ST2，激發(fā)或增強Th2的反應(yīng)，同時在不同病情中也會發(fā)揮炎性因子的作用。9枸地氯雷他定不僅可以阻斷H1受體，還可以抑制免疫性釋放炎癥介質(zhì)，并穩(wěn)定肥大細(xì)胞，還能抑制黏附分子表達(dá)，從而阻斷或減輕遲發(fā)性炎癥反應(yīng)，抑制變態(tài)反應(yīng)。本研究考慮到CU患者病程長，其癥狀已嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，因此本試驗未設(shè)計安慰劑對照研究，已經(jīng)用統(tǒng)計學(xué)方法盡量減少試驗設(shè)計對研究結(jié)果的影響。

本研究結(jié)果顯示:CU患者血清Th1型細(xì)胞因子IL－18治療前較正常對照組水平明顯升高，使用枸地氯雷他定膠囊治療28 d后患者風(fēng)團和瘙癢等癥狀都有明顯緩解，甚至消失，臨床療效達(dá)88.33%，與既往文獻報道咪唑斯汀10治療CU療效相當(dāng)，并且治療后IL－18濃度也基本降至正常，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；Th2型細(xì)胞因子IL－33治療前后均和正常對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；這結(jié)果與以往Puxeddu等4報道結(jié)果一致；本研究顯示CU患者Th1/Th2平衡受到破壞表現(xiàn)為Th1型，也有學(xué)者報道CU患者Th1/Th2平衡受到破壞表現(xiàn)為Th2型。11目前關(guān)于這方面結(jié)果并不一致，以Th1型細(xì)胞優(yōu)勢或Th2型細(xì)胞優(yōu)勢均有報道，12但都表明CU確實存在Th1/Th2失衡及細(xì)胞因子網(wǎng)格的調(diào)節(jié)紊亂。因此本研究表明:枸地氯雷他定膠囊能調(diào)控CU患者體內(nèi)的細(xì)胞因子IL－18水平；重建T輔助細(xì)胞亞群(Th1/ Th2)平衡。同時也提示CU發(fā)病機制可能與IL－18有關(guān)，而與IL－33是否有關(guān)，有待進一步研究。

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(收稿:2014－04－30 修回:2014－06－11)

Effects of desloratadine citrate disodium on the level of IL－18 and IL－33 in the patients with chronic urticaria

MENG Zu-dong，SHENG Wan-xiang，WANG Heng，et al.Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan，430071

Objective:To determine the effects of desloratadine citrate disodium on the level of IL－18 and IL－33 in the patients with chronic urticaria(CU).Methods:Sixty patients with CU were treated with desloratadine citrate disodium 8.8 mg，once a day，for 28 days.The efficacy of desloratadine citrate disodium in the treatment of CU was assessed by patients’symptom score reducing index.Double antibody sandwich ABCELISA method was used to detect the serum levels of IL－18 and IL－33 in the healthy controls(50 persons) and the patients with CU before and after the treatment.Results:The effective rate of patients treated with desloratadine citrate disodium was 88.33%.The level of IL－18 of CU patients before the treatment was 131.93 ±60.17，which was higher than that of the healthy controls(68.61±28.58)，with a significant difference(P＜0.05).The level of IL－18 of CU patients after the treatment was 87.53±47.02，which was lower than that of CU patients before the treatment，with a significant difference(P＜0.05).There was no significant difference in the level of IL－18 between the patients after the treatment and the healthy controls(P＞0.05).The levels of IL－33 before and after the treatment were 118.73±62.67 and 99.28±41.23 respectively and there was no significant difference between the patients and the healthy controls(P＞0.05).Conclusion:Desloratadine citrate disodium is effective in the treatment of CU through reducing the level of IL－18.

desloratadine citrate disodium capsules；chronic urticaria；IL－18；IL－33

武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科，湖北武漢，430071

?通信作者