陳文靜 康曉靜孫振柱 吳秀娟 羅 東 梁俊琴 丁 媛 普雄明

·論著·

新疆地區(qū)96例維族惡性黑素瘤臨床特征及預后分析

陳文靜 康曉靜?孫振柱 吳秀娟 羅 東 梁俊琴 丁 媛 普雄明

分析新疆地區(qū)維族惡性黑素瘤(MM)的臨床及影響預后的因素。96例維族MM患者平均發(fā)病年齡為55.1±14.3歲，男女比為1.3∶1，肢端為最常見的發(fā)病部位；淋巴結為最常見的轉移部位，32例患者發(fā)生淋巴結轉移；46例(47.9%)患者伴有原發(fā)病灶潰瘍。存活時間中位數為38個月，5年生存率為37%。年齡、發(fā)病部位、是否潰瘍、Clark分級、AJCC分期、BRAF基因突變與預后相關(P＜0.05)，而性別、是否淋巴結轉移與預后不相關(P＞0.05)。

惡性黑素瘤； 臨床； 預后

惡性黑素瘤(malignantmelanoma，MM)是皮膚腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，1近年來世界范圍內MM的發(fā)生率都在逐漸升高，發(fā)病年齡也愈來愈早，相應的死亡率也隨之增加。在許多西方人群中，其發(fā)病率已上升到每50個人中就有一人發(fā)生黑素瘤。2隨著工業(yè)的發(fā)展和環(huán)境狀況的惡化，我國MM發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢，目前每年新增病例已達1～2萬例，是我國發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一。3目前國外相關報道只包含極少數的亞洲人數據，相關資料較為匱乏，為了能夠提供這種疾病相對完整的資料，我們對收治的維吾爾族黑素瘤患者進行了相關分析，希望能夠了解該病的臨床特點及不良預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集整理2004年1月至2011年12月就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的維吾爾族MM患者的詳細臨床資料。入選標準:本組96例均為臨床資料完整、組織切片保存完好的維吾爾族患者，再次經病理復查確診為MM的標本。

1.2 觀察指標 收集患者性別、年齡、首發(fā)部位、原發(fā)病灶是否潰瘍、Clark分級、AJCC分期、術后切緣、是否淋巴結轉移、治療方法、BRAF突變及生存期等資料。

1.3 隨訪方法 對入選本研究的96例維吾爾族MM患者進行隨訪，生存期的計算從患者接受手術之日起至死亡或2011年12月1日末次隨訪日止，至末次隨訪日仍存活者生存時間定為刪失值。

1.4 統計學方法 數據使用SPSS 18.0統計分析軟件進行統計分析，采用壽命表法計算生存率，應用Kaplan－Meier法繪制累計生存率曲線，Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素回歸分析(P＜0.05)。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 性別及年齡 資料完整的維吾爾族MM患者96例，其中男54例，女42例，男女之比為1.3∶1。發(fā)病年齡28～95歲，平均55.1±14.3歲，高發(fā)年齡為51～60歲。

2.1.2 原發(fā)部位 肢端是最常見的原發(fā)部位，其次是位于黏膜部位。原發(fā)病灶位于肢端44例(45.8%)，

黏膜28例(29.2%)，非肢端24例(25%)。發(fā)生于肢端的44例中18例位于足跟，14例位于足趾，12例位于手指。病程1個月～40年，中位數為38個月?？赡馨l(fā)生的誘因 96例患者中2例有較為明確的外傷史，分別發(fā)生于頸部、足底。另外6例有色素痣病史。未發(fā)現家族同患現象。

2.1.3 就診時癥狀 黑斑是最為常見的癥狀，其次結節(jié)、出血是另外的常見癥狀。出血部位因原發(fā)部位不同而不同，常見于鼻出血、牙齦出血、血便及陰道出血等。部分患者也常因一些非特異性癥狀就診，包括吞咽困難、局部包塊、大便形狀改變等。

2.1.4 原發(fā)部位是否潰瘍 96例患者中 46例(47.9%)的患者伴有原發(fā)病灶潰瘍。發(fā)生潰瘍的病變多見于足部、黏膜部等摩擦較多的部位。

2.1.5 遠處轉移情況 淋巴結為最常見的轉移部位，共32例患者發(fā)生淋巴結轉移，更多見遠處轉移，最常見的轉移部位為肺臟，其次見于骨、肝臟。

2.1.6 治療方法 96例患者中44例接受手術治療，包括局部腫瘤切除和擴大切除。另外30例患者行擴大切除術同時接受術后化療，包括高劑量干擾素、達卡巴嗪做為輔助治療。其余22例患者因年齡等特殊情況未接受治療。

2.1.7 臨床分期 在參照AJCC臨床分期中，本研究將初診患者分為以下3期:II期基于病理對原發(fā)病灶的評估及臨床無區(qū)域及遠處淋巴結轉移的依據，為68.8%(66/96)；III期有區(qū)域淋巴結轉移，為20.8% (20/96)；IV期有遠處轉移，為10.4%(10/96)(表1)。

2.1.8 生存情況 本研究所使用的病例均獲得完整隨訪記錄，中位隨訪時間為38.0個月，隨訪期間死亡25例。96例維吾爾族MM患者中位存活時間為38.0個月，1年、3年和5年生存率分別為82%、53%和37%(表1)。

2.1.9 COX回歸分析結果 本研究中，影響MM預后以死亡為標準。單因素回歸分析結果顯示:年齡、發(fā)病部位、是否潰瘍、術后切緣、Clark分級、AJCC分期、治療方法、BRAF突變與MM的預后不良相關。進一步將單因素分析中與預后相關的8個因素納入COX比例風險模型進行多因素分析，結果顯示患者年齡、發(fā)病部位、AJCC分期、BRAF突變是MM的獨立預后因素，年齡≥60歲、原發(fā)灶位于黏膜部位、AJCC分期較晚、BRAF發(fā)生突變患者的中位生存時間明顯偏低(圖1)。性別、是否淋巴結轉移與預后無關。

3 討論

目前國外研究報道亞洲與白種人黑素瘤在基因水平上存在很大的差異，不同黑素瘤的臨床特點及預后也有顯著差異。新疆地區(qū)維吾爾族存在著較多的高加索人種血統，提示這個民族具有獨特的種族特點及遺傳選擇性。

表1 MM患者臨床特點及生存危險因素分析

Balch等4認為黑素瘤患者中女性預后多好于男性。但是在我們的研究中單因素分析時性別因素不具有統計學意義，這與Yan等5的報道一致，說明性別因素與預后之間不存在明顯的相關性，其與患者預后是否相關還有待于進一步研究。

至于黑素瘤是否發(fā)生潰瘍能否影響黑素瘤的預后，歷來存在爭議。Yan等5大多學者都認為不發(fā)生潰瘍者預后明顯比發(fā)生潰瘍者預后要好，但也有國內龐得全等6報道是否潰瘍與黑素瘤預后之間不存在相關性。本研究表明，初診時病灶潰瘍患者的生存時間較無潰瘍者短，且有統計學差異。

圖1 MM獨立預后因素相關生存曲線

諸多研究7，8顯示是否發(fā)生淋巴結轉移是MM患者預后的顯著影響因素，本研究分析結果表明淋巴結轉移對患者的預后影響不顯著，分析原因可能是患者初診時未完善淋巴結病理診斷，不能發(fā)現一些隱性轉移，造成診斷淋巴結轉移為陰性所致。MM最常發(fā)生遠處淋巴結轉移，其次是肺部轉移，且有學者對淋巴結轉移數目與預后的關系進行了研究，發(fā)現轉移結節(jié)數目越多預后越差，二者呈明顯的相關性。在年齡分層中本研究結果顯示60歲及以上患者的帶病生存時間較年輕患者明顯縮短，提示年齡能影響MM患者的預后，這個結果和目前普遍觀點是一致的。

對于MM患者病灶切除方式現仍存在爭議，國外有大樣本Meta分析結果顯示對于進展期MM患者仍不能斷定手術方式距病灶1～2 cm是否與距病灶3～5 cm一樣安全可靠。9本研究結果表明術后切緣陰性患者較陽性患者生存時間長，故由此進一步證實在保證手術切緣病理學診斷達到陰性的同時盡量縮小手術范圍是成功的關鍵所在。

最新的AJCC分期系統中，Clark分級對原發(fā)灶腫瘤厚度＜1 mm的MM患者是一個很強的獨立預后影響因素。10本研究單因素分析結果提示Clark與預后之間只在一定程度上存在相關性。

國外有研究結果顯示，11黏膜型黑素瘤較少見，但是其具有更強的侵襲性，其預后不佳，5年生存率只有25%。本研究結果也同樣顯示，黏膜型黑素瘤較其它亞型的惡性程度更高。分析可能造成此原因的結果是因為黏膜型黑素瘤好發(fā)于肺臟、肝臟和骨骼等隱匿部位，其血供豐富造成MM轉移所致。

迄今為止的眾多研究發(fā)現，BRAF基因為MM的熱點突變基因，突變率達60%～80%。本研究小組郭芳等12也對新疆地區(qū)80例MM患者進行BRAF基因突變檢測，結果顯示該基因突變率為23.8%。在此基礎上繼續(xù)探討，BRAF基因突變的患者預后不佳。

MM對單純放療及化療均不敏感，早期手術是其有效的治療方式。既往文獻報道，術后輔助化療對生存期有一定影響。13國內崔傳亮等14報道，對局部切除及擴大切除的手術方式對MM患者的無病生存時間及總生存時間均無影響。本組96例分期在I～III期的患者74例均進行手術切除，除了28例發(fā)生在特殊部位的MM行局部切除，其余46例均進行擴大切除手術，行手術切除的其中30例聯合輔助治療(包括化療及干擾素治療等)。對其分析結果表明治療方法為未治療時對患者的預后影響顯著，其它治療方法對患者的預后影響不顯著，但考慮樣本量較小及樣本選擇差異性，未能對輔助治療進行詳細分類，相關結果有待進一步驗證。

目前對于MM的發(fā)生、進展及轉移機制均不明確，因此在積極探索闡明其發(fā)病機制的同時，盡早綜合對MM患者的臨床病理特征及預后進行評估，其對延長MM患者的生存期亦具有重要的意義。

1 Bevona C，GogginsW，Quinn T，etal.Cutaneousmelanoma associated with nevi.Arch Dermaol，2003，139(12):1620.

2 Giblin AV，Thomas JM.Incidence，mortality and survival in cutaneousmelanoma.Plast Reconstr Aesthet Surg，2007，60(1): 32.

3練亮，馬德亮，陶敏，等.惡性黑素瘤的分子靶向治療進展.實用腫瘤雜志，2010，25(2):109.

4Balch CM，Soong SJ，Gershenwald JE，et al.Prognostic factors analysis of 17，600melanoma patients:validation of the american joint committee on cancer melanoma staging system.JClin Oncol，2011，19:3622.

5Yan K，LU S，Zhu Y，et al.Large－Scale analysis of KIT aberrations in Chinese patientswithmelanoma.Human Cancer Biology，2011，15:1684.

6龐得全，牛海淘，龐青松，等.382例惡性黑素瘤預后影響因素分析.中華皮膚科雜志，2008，41(2):73.

7 Brown RE，Ross MI，Edwards MJ，et a1.The prognostic significance of nonsentinel lymph node metastasis in melanoma.Ann Surg Oncol，2010，17(12):3330.

8 Kunte C，Geimer T，Baumert J，et al.Prognostic factors associated with sentinel lymph node positMty and effectof sentinel status on survival:an analysis of 1049 patientswith cutaneousmelanoma.Melanoma Res，2010，20(2):330.

9Mocellin S，Pasquali S，Nitti D.The impact of surgery on survival of patientswith cutaneousmelanoma:revisiting the role ofprimary tumor excision margins.Ann Surg，2011，253(2):238.

10 de Braud F，Khayat D.Malignalltmelanoma.Crit Rev Oncol Henlatol，2003，47(1):35.

11 Beadling C，Jacobson－Dunlop EL.KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes.Clin Cancer Res，2008，14:6821.

12郭芳，康曉靜，唐小輝，等.新疆地區(qū)82例惡性黑素瘤BRAF基因突變分析.中華皮膚科雜志，2012，46(1):27.

13An JS，Wu LY，Li N，et al.Clinical analysis of 42 cases of malignantmelanoma in female genital tract.Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi，2007，42(5):320－324.

14崔傳亮，李忠武，郭軍，等.212例中國黏膜黑素瘤患者的臨床病理及預后分析.臨床腫瘤學雜志，2012，17(7):626.

(收稿:2014－09－07 修回:2014－10－21)

Clinical and prognostic analysis of 96 patientswith malignantmelanoma in Xinjiang Region

CHENWen-jing，KANG Xiao-jing，SUN Zhen-zhu，et al.Dermatology＆STD，Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital，Urumqi，830001

The clinical data of 96 patients(54males，42 females)with malignantmelanoma in Xinjiang Region were analyzed.The average age of the patients at onsetwas 55.1±14.3 years.Themost frequent location of the lesion was acra.Lymph node was the most frequentmetastatic site which was seen in 32 patients. The lesion was ulcerated in 46 patients.The median survival time was 38.0 months.The 5-year survival rate was 37%.Statisticalanalysis showed that the prognosis of MM was correlated with age，site，ulcer，postoperative tumormargin，AJCC staging，Clark classification，treatmentmethod and BRAFmutation(P＜0.05)and was uncorrelated with gender and lymph nodemetastasis(P＞0.05).

malignantmelanoma；clinical；prognosis

烏魯木齊市科技局基金項目(編號:G131310001)

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院皮膚性病科，烏魯木齊，830001?通信作者