周正興，陳紅兵，程 冬，張 超，馬成民，馬 克，劉 騁，李 波，梁朝朝

(1.安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230061;2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，安徽合肥 230022)

膀胱腫瘤是泌尿系統常見腫瘤，據統計，在國外，膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性泌尿生殖器腫瘤中僅次于前列腺癌，在國內則占首位，其男性發(fā)病率約為女性的3～4倍。行經尿道膀胱腫瘤切除術(TUR-Bt)是非肌層浸潤性膀胱腫瘤的主要治療手段［1］。根據國內外的膀胱腫瘤診療指南，對于腫瘤切除不完全、標本內無肌層、高級別腫瘤和T1期腫瘤，可考慮術后2～6周再次行TUR-Bt術，可降低術后復發(fā)率。在臨床隨訪中如若發(fā)現腫瘤復發(fā)，則有必要考慮再次行TUR-Bt術、膀胱部分切除或行根治性全膀胱切除術［2］。但是諸多患者恐懼于開放手術的創(chuàng)傷及其并發(fā)癥而談“刀”色變，給復發(fā)性膀胱腫瘤的臨床治療帶來難題。近年來，參考國內外臨床經驗，TUR-Bt結合髂動脈灌注化療治療復發(fā)浸潤性膀胱腫瘤有一定效果。我院于2008年5月—2013年6月對24例復發(fā)浸潤膀胱腫瘤采用TUR-Bt結合髂動脈灌注化療，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組24例，男15例，女9例。年齡52～79歲，平均66.7歲。所有患者就診前均主訴有無痛性肉眼血尿，經泌尿系B超、盆腔CT、膀胱鏡活檢病理證實為膀胱腫瘤。24例患者均行的TUR-Bt術，腫瘤標本及腫瘤基底部分別送檢，術后病理均證實為膀胱尿路上皮癌。膀胱腫瘤病理分期:T2aN0M010例，T2bN0M08例，其中合并高血壓6例，糖尿病4例，冠心病1例;T3NxMx4例，其中合并慢性腎功能不全2例，高血壓合并盆腔淋巴結轉移1例，糖尿病合并盆腔淋巴結轉移1例;T4NxM12例，其中慢阻肺合并腹膜后淋巴結轉移1例，高血壓合并左肝上葉轉移病灶1例。

1.2 方法 24例患者均采用全麻，麻醉成功后采用STORZE或者順康電切鏡，以120W電切/75W電凝于腫瘤邊緣切除腫瘤深達肌層，并對腫瘤周邊2 cm范圍內黏膜進行灼燒。術后常規(guī)對腫瘤基底部活檢?；撞炕顧z或術后病理確診肌層浸潤后，溝通患者及家屬意見，術后1周開始行髂內動脈灌注化療。采用經典的Seldinger法，經皮股動脈穿刺置管入雙側髂內動脈，依次注入化療藥物:順鉑80～100 mg、表柔吡星 40 ～ 50 mg、5-氟尿嘧啶 1.0 g。對照患者影像學資料，根據腫瘤的位置與大小將藥物均衡注入同側髂內動脈。藥物灌注后進行水化、護胃、護肝等對癥治療，并動態(tài)監(jiān)測患者肝腎功能、血常規(guī)、尿量的變化，每月1次，共3次。按照CUA及AUA診療指南，時間選擇在TUR-Bt術后、24 h內采用表柔吡星進行膀胱灌注1次以后每周1次，連續(xù)8周后改每月1次，共灌注2年。

對治療患者建立詳細的隨訪資料，3次髂內動脈化療后開始行泌尿系B超、膀胱鏡及胸片等隨訪。每3個月復查泌尿系B超，半年復查膀胱鏡，2年后改半年復查BUS，1年復查膀胱鏡。隨訪發(fā)現腫瘤復發(fā)的患者，對于非肌層浸潤性腫瘤繼續(xù)行TUR-Bt及膀胱灌注治療;對于再次復發(fā)肌層浸潤性膀胱腫瘤患者，根據患者身體狀況及腫瘤分期，溝通患者及家屬選擇合適的治療方法。

2 結果

24例患者隨訪8～60個月，中位隨訪時間35個月。大多患者對動脈灌注化療藥物耐受尚可，沒有中斷治療，最常見的不良反有低熱、惡心嘔吐等胃腸道反應癥狀及輕度骨髓抑制，無明顯肝腎功能損害及心功能異常，全身無局部疼痛，無皮膚瘙癢、紅腫及壞死出現。隨訪資料顯示，9例未復發(fā)，其中6例存活至今，3例均死于非膀胱腫瘤所致死亡(1例死于心梗、1例死于腦血管意外、1例死于車禍)。6例局部肌層浸潤性腫瘤再度復發(fā)，其中4例患者不愿意行全膀胱手術，再次行TUR-BT+髂動脈灌注化療，2例于術后3年死亡，2例至今存活，另外2例行膀胱全切+回腸膀胱術。5例局部非原肌層浸潤性復發(fā)，再次行TUR-BT+髂動脈灌注化療，存活至今。2例局部肌層浸潤復發(fā)伴盆腔遠處淋巴結轉移，接受綜合治療，10個月后死于多器官功能衰竭;2例遠處轉移接受姑息性治療，7個月后死于膀胱癌?？傮w生存率(OS):3年為60.7%，5年為50%。無腫瘤復發(fā)生存率(RFS):1年為89.2%，3年為 65.6%，5年為 37.5%。隨訪資料顯示淋巴管浸潤、有尿路上皮癌病史、高齡、合并糖尿病、高血壓等基礎疾病的患者，其總體生存率及無瘤復發(fā)生存率均低于無相關基礎疾病患者。

3 討論

對于非肌層浸潤性膀胱腫瘤，國內學者報道，方法眾多［3］。根據膀胱腫瘤國內外診療指南，TUR-Bt是非肌層浸潤性膀胱腫瘤首選的治療方法。其不但能切除膀胱內腫瘤，而且還為腫瘤的分期及分級提供足夠的信息，指導進一步治療，其保留膀胱，給患者生存自尊，保證了生活質量，為廣大患者所樂于接受。但研究發(fā)現，TUR-Bt存在腫瘤切除不徹底和術后標本病理分期與實際腫瘤分期不符的問題，且實際分期為肌層浸潤性膀胱腫瘤，而術后分期與之不符的概率也高。眾所周知，膀胱腫瘤的高復發(fā)率與進展是其顯著的臨床特點。研究顯示，淺表性膀胱腫瘤的復發(fā)率為50% ～70%，TUR-Bt術后1年內及術后5年復發(fā)率分別為36.4%及66.6%，而這與術中腫瘤殘余及腫瘤肌層浸潤關系密不可分［4］。腫瘤殘余為腫瘤復發(fā)埋下定時炸彈，而腫瘤病理分期與實際不符，則干擾了正常的治療進程，延誤最佳治療時機。

國內諸多學者認為首次TUR-Bt術后擇期再次切除腫瘤基底部可降低高危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的復發(fā)率。EAU指南倡導對腫瘤較大、多發(fā)和病理為T1G3的患者短期內行二次TUR-Bt。對于病理為肌層浸潤性、復發(fā)、多發(fā)的膀胱腫瘤，從膀胱腫瘤疾病治療及預后評估角度講，則有必要行根治性全膀胱切除術［5］。實際上，大多數患者因為身體及心理因素不能接受再次創(chuàng)傷較大的開放手術，對這類患者的治療，無異于在泌尿外科醫(yī)師診療決策面前堵上一垛“圍墻”。保留膀胱是患者及泌尿外科醫(yī)師共同的追求。國外研究表明，對于肌層浸潤性膀胱腫瘤多采用聯合全身化療及放療的綜合治療方案以達到保全膀胱。有文獻報道其完全有效率(CR)可達72.0% ～85.7%，5年腫瘤特異性生存率及總體生存率分別為64.0% ～75.7% 和52.0%～62.7%［6］。對于全身化療來說，因藥物的血液循環(huán)特點，化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，對人體正常細胞也有很大的損傷。其會抑制骨髓造血系統、對肝心腦腎的毒副作用、脫發(fā)、皮膚反應、胃腸道反應等全身副作用較明顯，患者常常難以堅持。而放療亦有放射性膀胱炎、直腸炎及盆腔組織損傷的副作用［7］。我們知道，膀胱的主要血液供應來自骼內動脈前支的膀胱上下動脈。膀胱上動脈供應上側壁，下動脈供應底部、前列腺及上1/3尿道。髂內動脈藥物灌注化療則是高濃度的化療藥物直達膀胱腫瘤組織，提高了腫瘤組織中的血藥濃度，使其對腫瘤局部殺傷作用明顯增強，同時局部化療藥物對其他組織的影響減小，因此減輕了全身化療引起的相關毒副作用［8］。

檢索近年來國內外文獻，對髂內動脈灌注化療在肌層浸潤性膀胱癌的綜合治療中，國內外多家醫(yī)療機構廣泛采用，有學者報道其結合手術或再聯合放療治療早期浸潤性膀胱腫瘤亦能達到理想效果［9］。我們本組24例病例，我們通過對TUR-Bt術后基底部活檢及病理確診為肌層浸潤的患者術后2周采用髂內動脈灌注化療加膀胱灌注化療的治療方案，由外及內，有效的殺滅膀胱內殘存腫瘤。本組病例中，T2aN0M010例，T2bN0M08例，且術前影像學資料均未發(fā)現膀胱腫瘤轉移、輸尿管擴張、腎積水等。無腫瘤復發(fā)生存率:1年為89.2%，3年為65.6%，5年為37.5%，總體生存率與國外隨訪數據相比較略偏低［10］，可能與我們病例偏少，隨訪時間較短有關。

膀胱腫瘤患者合并高血壓、糖尿病無疑是雪上加霜，長期的高血壓引起全身小動脈病變，導致重要靶器官心、腦、腎組織缺血，還可促進動脈粥樣硬化的形成，本身腫瘤患者血液黏稠度較高，極易誘發(fā)腦血栓的形成，引起腔隙性腦梗死，若冠狀動脈狹窄，會導致冠心病，長期高血壓還易形成高血壓性心臟病，最終可導致心力衰竭。另外長期持續(xù)的高血壓使腎小球內囊壓力升高，腎小球纖維化、萎縮，最終導致腎功能衰竭。糖尿病可使本身就被腫瘤消耗的患者出現嚴重失水、營養(yǎng)不良、電解質紊亂，加之血管、神經發(fā)生廣泛病變，最重要的它是晚期膀胱腫瘤患者泌尿系統感染、肺部感染致命殺手。高血壓與糖尿病相互交錯，嚴重影響膀胱腫瘤患者的預后［11-12］。本組 T2期患者合并高血壓6例，糖尿病4例，T3期患者1例合并高血壓合及盆腔淋巴結轉移，1例合并糖尿病及盆腔淋巴結轉移，經降壓、降糖等綜合治療，10月后均死于多器官功能衰竭。

膀胱癌患者的預后主要取決于腫瘤細胞分化程度、浸潤深度及是否有淋巴結及遠處轉移［13］。本組2例患者遠處轉移，其術后病理均示腫瘤細胞低分化。1例高血壓合并肝轉移，出現腹脹，嚴重營養(yǎng)不良，另外1例慢阻肺合并腹膜后淋巴結轉移，出現嚴重腰部疼痛不適，雖然經過髂動脈灌注化療，經空腸置營養(yǎng)管、止痛等綜合治療后，壽命僅維持7個月。

肌層浸潤性膀胱腫瘤的髂內動脈灌注化療方法，從解剖學因素上，我們主要對滋養(yǎng)腫瘤的血管高濃度的化療藥物聚集，從而達到有較好的殺傷腫瘤的作用，超選擇性藥物灌注效果更確切，避免了二次手術，從而有效預防腫瘤的復發(fā)及轉移，對恐懼不保留膀胱、高齡及合并較多基礎疾病的膀胱腫瘤患者診療提供了一個嶄新的途徑［14］。對于其臨床療效的評估及患者綜合生活質量的影響，需要積累較多的患者臨床資料及長期的隨訪期限加以考證。隨著醫(yī)學的發(fā)展，膀胱癌尿脫落細胞學與尿液腫瘤標志物研究的日新月異將會給臨床醫(yī)師對膀胱癌患者的隨訪、復查及預后評估帶來了明媚的春天。

［1］Jensen JB，Ulhφi BP，Jensen KM.Extended versus limited lymph node dissection in radical cystectomy:impact on recurrence pattern and survival［J］.Int J Urol，2012，19(1):39-47.

［2］Miyata Y，Watanabe S，Takahashi H，et al.Effect of maintenance chemotherapy with gemcitabine and paclitaxel on recurrent squamous cell carcinoma of the bladder:a case report［J］.Anticancer Res，2011，31(12):4465-4468.

［3］吳心寬，亓 林，蘇 紅，等.非肌層浸潤性膀胱癌不同術式的臨床療效分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(2):236-238.

［4］Raj GV，Karavadia S，Schlomer B，et al.Contemporary use of perioperative cisplatin-based chemotherapy in patients with muscle-invasive bladder cancer［J］.Cancer，2011，117(2):276-282.

［5］Babjuk M，Burger M，Zigeuner R，et al.EAU guidelines on nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder:update 2013［J］.Eur Urol，2013，64(4):639-653.

［6］Librenjak D，Situm M，Vrdoljak E，et al.Results of long-term follow-up of patients with superficial bladder carcinoma treated with intravesically applied bacillus Calmette-Guerin vaccine according to the schedule of 6 weekly+6 monthly instillations［J］.Urol Oncol，2012，30(3):259-265.

［7］Favaretto RL，Shariat SF，Chade DC，et al.Comparison between laparoscopic and open radical nephroureterectomy in acontemporary group of patients:are recurrence and disease-specific survival associated with surgical technique?［J］.Eur Urol，2010，58(5):645-651.

［8］Booth CM，Siemens DR，Li G，et al.Perioperative chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer:A population-based outcomes study［J］.Cancer，2014，120(11):1630-1638.

［9］Maffezzini M，Campodonico F，Canepa G，et al.Intravesical mitomycin C combined with local microwave hyperthermia in non-muscle-invasive bladder cancer with increased European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC)score risk of recurrence and progression［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2014，73(5):925-930.

［10］Ali MH，IsmailIY，Eltobgy A，et al.Evaluation of second-look transurethral resection in restaging of patients with nonmuscle-invasive bladder cancer［J］.J Endourol，2010，24(12):2047-2050.

［11］Yang XQ，Xu C，Sun Y，et al.Diabetes mellitus increases the risk of bladder cancer:an updated meta-analysis［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14(4):2583-2589.

［12］Jiang X，Castelao JE，Yuan JM，et al.Hypertension，diuretics and antihypertensives in relation to bladder cancer［J］.Carcinogenesis，2012，31(11):1964-1971.

［13］Bi L，Huang H，Fan X，et al.Extended vs non-extended pelvic lymph node dissection and their influence on recurrence-free survival in patients undergoing radical cystectomy for bladder cancer:a systematic review and meta-analysis of comparative studies［J］.BJUInt，2014，113(5b):E39-E48.

［14］Efstathiou JA，Spiegel DY，Shipley WU，et al.Long-term outcomes of selective bladder preservation by combined-modality therapy for invasive bladder cancer:the MGH experience［J］.Eur Urol，2012，61(4):705-711.