常文靜，趙春江，蔡　輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京　210002)

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脂肪細(xì)胞因子在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎潛在生物標(biāo)志物中的作用

常文靜，趙春江，蔡輝

(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京210002)

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及多關(guān)節(jié)的慢性系統(tǒng)性炎性自身免疫性疾病。近年來，研究一直專注于預(yù)測疾病發(fā)病、疾病進(jìn)展、關(guān)節(jié)損傷和治療反應(yīng)的生物標(biāo)記物。白色脂肪組織作為一種多效性器官，不僅具有內(nèi)分泌功能，而且參與多種病理生理過程，包括免疫和炎性反應(yīng)。白色脂肪組織分泌的脂肪細(xì)胞因子，參與RA的發(fā)病。該文對可能作為疾病活動和治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)記物的脂肪細(xì)胞因子的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脂肪細(xì)胞因子；生物標(biāo)記物

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是常見的自身免疫性疾病，以滑膜炎癥、軟骨破壞、骨侵蝕為特征。雖然RA的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞因子影響RA的組織和細(xì)胞，包括滑膜、軟骨、骨和免疫細(xì)胞[1]。本文就脂肪細(xì)胞因子在RA中的發(fā)病作用以及脂聯(lián)素、瘦素、脂肪因子chemerin、內(nèi)脂素、抵抗素、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2(Lipocalin-2，LCN2)、血清淀粉樣蛋白3(serum amyloid A3，SAA3)等可能作為疾病活動和治療反應(yīng)新的潛在生物標(biāo)志物做一綜述。

1脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種含有244個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，也稱為GBP28、AdipoQ、ApM1或Acrp30，其結(jié)構(gòu)與VⅢ型膠原、X型膠原和補(bǔ)體C1q相似。脂聯(lián)素有兩種受體——脂聯(lián)素受體1和脂聯(lián)素受體2。脂聯(lián)素受體1主要表達(dá)于骨骼肌，而脂聯(lián)素受體2主要表達(dá)于肝臟。脂聯(lián)素作為信號分子，通過與其受體結(jié)合，激活A(yù)MP活化蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶、過氧化物酶體增生物激活受體-α、過氧化物酶體增生物激活受體-γ等多種信號通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。脂聯(lián)素主要由脂肪組織合成，它增加肌肉脂肪酸的氧化和葡萄糖的攝取，減少肝臟葡萄糖的合成。

肥胖、2型糖尿病、動脈粥樣硬化、血管炎和代謝綜合征患者血清脂聯(lián)素水平下降，提示脂聯(lián)素具有保護(hù)功能。脂聯(lián)素具有潛在的抗炎作用，它能抑制巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞，刺激抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-10分泌，減少促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α分泌，誘導(dǎo)Toll樣受體配體耐受以及促進(jìn)抗炎M2巨噬細(xì)胞極化。脂聯(lián)素的這種作用在一定程度上歸因于它能改變神經(jīng)酰胺代謝和促進(jìn)神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸合成。然而，脂聯(lián)素在關(guān)節(jié)炎中作為促炎因子，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解和關(guān)節(jié)破壞。脂聯(lián)素增加軟骨細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease，MMP)-3表達(dá)和促炎介質(zhì)(一氧化氮合酶Ⅱ、MMP-9、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和IL-8)分泌和活化；刺激RA滑膜成纖維細(xì)胞前列腺素E2、IL-6、IL-8、血管內(nèi)皮生長因子、MMP-1和MMP-13、環(huán)氧合酶-2和微粒體前列腺素E合酶1分泌；增加RA淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞因子、趨化因子合成。這些研究支持脂聯(lián)素在RA病理中的作用。

與骨性關(guān)節(jié)炎患者和健康對照者相比，RA患者血清和滑液脂聯(lián)素水平升高[2-3]，且與放射學(xué)損傷相關(guān)[4]。脂聯(lián)素水平的增加與疾病活動評分28(disease activity score 28，DAS28)、血沉、類風(fēng)濕因子呈正相關(guān)[5]。Klein-Wieringa等[6]研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基線水平可以預(yù)測4年放射學(xué)進(jìn)展，且獨(dú)立于抗環(huán)瓜氨酸肽抗體和體質(zhì)量指數(shù)。另外，TNF-α抑制劑英夫利昔和依那西普能增加RA患者脂聯(lián)素水平，可能是由于TNF和脂聯(lián)素在脂肪組織具有相互抑制作用。最后，考慮到脂聯(lián)素在關(guān)節(jié)炎中持續(xù)的不利影響，因此，阻斷脂聯(lián)素可能作為一種靶向療法。

2瘦素

瘦素是由肥胖基因編碼的分子量為16 kDa的多肽激素，通過與其特異性受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。它的主要功能為抑制食欲、增加能量消耗、促進(jìn)脂肪分解和降低體質(zhì)量。瘦素主要由白色脂肪組織分泌，其血清水平與脂肪組織含量和體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)。但瘦素的合成也受炎性介質(zhì)調(diào)節(jié)。瘦素通常被認(rèn)為是促炎脂肪細(xì)胞因子，刺激單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6和活性氧分泌；誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞CC-趨化因子分泌，增加Th1細(xì)胞因子產(chǎn)生而改變Th1/Th2平衡。此外，瘦素敲除小鼠可抵抗實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的T細(xì)胞介導(dǎo)的肝炎和自身免疫性腦脊髓炎。

瘦素與RA相關(guān)，但關(guān)于RA患者循環(huán)瘦素水平的報道不一致，有學(xué)者認(rèn)為瘦素水平與疾病活動相關(guān)[2]，而另有學(xué)者認(rèn)為兩者無關(guān)[7]，可能是由于藥物治療導(dǎo)致的結(jié)果差異性。關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，瘦素缺失小鼠表現(xiàn)為輕度的抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎，且體外抗原特異性T細(xì)胞增殖反應(yīng)中IFN-γ分泌顯著下降和IL-10分泌顯著升高。與此相反，瘦素缺失和瘦素受體缺失小鼠表現(xiàn)為疾病緩慢緩解，給予瘦素治療可改善疾病活動，這些矛盾的結(jié)果不能明確瘦素在RA中的作用。然而，接受TNF-α治療的RA患者血清瘦素水平?jīng)]有顯著變化[8]。瘦素血清/滑液比值與病程和侵蝕有關(guān)。另外，一些體外研究支持瘦素在RA中的致病作用。瘦素協(xié)同IL-1β和干擾素-γ通過Janus 2激酶、磷脂酰肌醇3-激酶類、AMP活化蛋白激酶信號通路誘導(dǎo)人和小鼠軟骨細(xì)胞一氧化氮合酶Ⅱ的激活、IL-8和基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌。瘦素還通過核因子-κB信號通路誘導(dǎo)人滑膜成纖維細(xì)胞IL-8分泌。此外，瘦素還調(diào)節(jié)幾種免疫細(xì)胞的活性。例如，瘦素敲除和瘦素受體敲除小鼠增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平，從而保護(hù)自身免疫性腦脊髓炎。因此，瘦素水平增加與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少和促炎效應(yīng)T細(xì)胞激活有關(guān)。最近研究顯示，瘦素誘導(dǎo)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路過度表達(dá)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞無反應(yīng)性。因此，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞依賴于細(xì)胞外環(huán)境動態(tài)調(diào)節(jié)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白活性，如瘦素濃度和細(xì)胞營養(yǎng)[9]。這些研究表明瘦素在免疫耐受、代謝和自身免疫中作為一種多效分子。但瘦素是否作為自身免疫性疾病新的活動標(biāo)記物和潛在靶向治療還有待進(jìn)一步研究。

3Chemerin

Chemerin也稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2或維甲酸受體應(yīng)答2，是一種具有趨化活性的脂肪細(xì)胞因子。Chemerin是一種分子量為18 kDa的非活性前蛋白，能被翻譯后的羧基末端片段激活。它通過與G蛋白偶聯(lián)受體趨化因子樣受體1(CMKLR1或ChemR23)結(jié)合而發(fā)揮作用。Chemerin與其受體主要表達(dá)于脂肪組織，另外，樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞也表達(dá)Chemerin受體。該脂肪因子參與免疫和代謝平衡。Chemerin水平與體質(zhì)量指數(shù)、炎性標(biāo)志物(如TNF-α、IL-6和C反應(yīng)蛋白)和代謝綜合征呈強(qiáng)相關(guān)；Chemerin水平降低伴隨著體質(zhì)量和脂肪的丟失。因此，Chemerin可作為肥胖的生物標(biāo)志物。人關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)Chemerin和其受體ChemR23，Chemerin刺激促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β和MMP-1、 MMP-2、 MMP-3、MMP-8、MMP-13分泌。與骨性關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞Chemerin和ChemR23表達(dá)增加。Chemerin對RA成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞起到直接的促炎和刺激作用[10]，提示Chemerin/ChemR23軸在RA發(fā)病中起著重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，RA患者循環(huán)Chemerin水平增加，且Chemerin水平與疾病活動(DAS28、血沉、C反應(yīng)蛋白)呈正相關(guān)[11]。RA患者給予TNF抑制劑阿達(dá)木單抗，血清Chemerin水平下降，且伴隨疾病活動(DAS28、血沉、C反應(yīng)蛋白和IL-6)和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子水平下降[12]。這些研究表明血清Chemerin可作為疾病活動和治療療效的生物標(biāo)志物。

4內(nèi)脂素

內(nèi)脂素是一種含有471個氨基酸的蛋白質(zhì)，分子量為52 kDa，又被稱為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子、煙酰胺磷酸。它最初被發(fā)現(xiàn)于肝臟、骨髓和肌肉，也由粒細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和內(nèi)臟脂肪組織分泌。內(nèi)脂素特異性受體尚未明確。肥胖患者內(nèi)脂素水平升高。內(nèi)脂素具有胰島素樣功能。內(nèi)脂素的致炎作用是由胰島素信號通路通過Akt的磷酸化介導(dǎo)的。

肥胖和2型糖尿病患者血清內(nèi)脂素水平升高，體質(zhì)量丟失的患者血清內(nèi)脂素水平下降。內(nèi)脂素通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞促炎介質(zhì)和黏附分子而促進(jìn)動脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定。內(nèi)脂素可能在RA發(fā)病中起著重要作用。它主要表達(dá)于RA滑膜襯里層、淋巴聚集處和間質(zhì)血管，誘導(dǎo)RA滑液趨化因子IL-8、CCL2，促炎細(xì)胞因子IL-6和MMP-3表達(dá)增加；促進(jìn)成纖維細(xì)胞遷移和誘導(dǎo)p 38絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，而抑制p 38絲裂原活化蛋白激酶能顯著減弱內(nèi)脂素的上述作用[13]。另外，抑制膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎鼠內(nèi)脂素能顯著減輕疾病嚴(yán)重程度和降低血清TNF-α水平[14-15]。RA患者血清、滑液和滑膜內(nèi)脂素水平增加。血清和滑液內(nèi)脂素水平與炎性程度、疾病嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)損傷程度相關(guān)。抗TNF-α治療對RA患者血清內(nèi)脂素水平結(jié)果的報道不一致。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無顯著變化[16]，而另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)則呈負(fù)相關(guān)[17]。一般來說，血清內(nèi)脂素水平與循環(huán)B細(xì)胞數(shù)目相關(guān)，而不是與疾病活動相關(guān)。利妥昔單抗能降低RA患者血清內(nèi)脂素水平，但內(nèi)脂素是否作為預(yù)測RA惡化的生物標(biāo)記物仍有待進(jìn)一步研究[18]。

5抵抗素

抵抗素又稱為脂肪組織特異性的分泌因子或存在于炎癥發(fā)生區(qū)3。它是一分子量為12.5 kDa的富含半胱氨酸的蛋白質(zhì)，屬于抵抗素樣分子家族。小鼠的抵抗素主要來源于白色脂肪組織，而人的抵抗素則主要來源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。因此，在人脂肪組織中，抵抗素主要由非脂肪細(xì)胞的炎性細(xì)胞分泌。目前抵抗素受體尚不明確，但最近提出Toll樣受體4調(diào)節(jié)抵抗素的促炎作用。抵抗素對免疫功能也有很大的影響。它可通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞而放大調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能；炎性介質(zhì)增加抵抗素表達(dá)，反過來，抵抗素又誘導(dǎo)TNF-α、IL-12、IL-6和IL-1β分泌；給予膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射抵抗素能誘發(fā)關(guān)節(jié)炎。這些研究提示抵抗素參與RA的發(fā)病。與骨性關(guān)節(jié)炎患者或健康對照者相比，RA患者血清抵抗素水平顯著升高，且與炎性標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白、血沉、IL-1β、白細(xì)胞計數(shù))、疾病活動(DAS28)和關(guān)節(jié)破壞相關(guān)。抵抗素和放射學(xué)進(jìn)展關(guān)系的報道相互矛盾[4，6，19]。

RA患者經(jīng)抗TNF-α治療后血清抵抗素水平下降。與骨性關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑液和滑膜襯里層抵抗素水平升高[3，20]。這些研究表明，抵抗素水平在RA患者炎癥部位升高，然后聚集在滑液中?？弓h(huán)瓜氨酸肽抗體陽性患者滑液抵抗素水平與疾病進(jìn)展相關(guān)，而不是血清抵抗素水平，提示抵抗素可能作為疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物[21]。

6LCN2

LCN2，又稱為siderocalin、24p3、uterocalin和嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，是分離自嗜中性粒細(xì)胞顆粒的25 kDa的糖蛋白，白色脂肪組織是其主要來源。該脂肪因子結(jié)合和運(yùn)輸小親脂性物質(zhì)，如視黃醇、花生四烯酸、類固醇、鐵和脂肪酸等，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)菌生長、調(diào)節(jié)鐵代謝和胰島素抵抗等。炎癥刺激能通過激活核因子-κB通路上調(diào)LCN2表達(dá)，然而，地塞米松能促進(jìn)軟骨細(xì)胞LCN2表達(dá)。RA患者血清和滑液MMP-9水平升高，LCN2能促進(jìn)MMP-9活化。最近，Katano等[22]研究表明，RA患者滑液LCN2水平較骨性關(guān)節(jié)炎患者顯著升高，通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子可上調(diào)中性粒細(xì)胞LCN2表達(dá)，隨后誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞一系列酶的表達(dá)，如組織蛋白酶D、過渡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ATPase和轉(zhuǎn)谷氨酰胺2，從而促進(jìn)滑膜炎癥和滑膜細(xì)胞增殖。

7SAA3

SAA3屬于急性期血清淀粉樣A蛋白家族，主要由肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌。SAA3與代謝和免疫功能低下相關(guān)。TNF-α、IL-1β、地塞米松、IL-6和脂多糖等增加SAA3表達(dá)。SAA3可直接活化髓樣分化因子88依賴Toll樣受體/髓樣分化因子2信號通路。

在兔Ag誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中，在炎癥關(guān)節(jié)細(xì)胞浸潤處能檢測到SAA3表達(dá)上調(diào)，也是血管翳形成和軟骨細(xì)胞處。在體外，重組人SAA誘導(dǎo)人軟骨細(xì)胞MMP轉(zhuǎn)錄。此外，RA患者滑膜高度表達(dá)SAA[23]。

8其他脂肪因子

Vaspin是一種內(nèi)臟脂肪組織來源的絲氨酸蛋白酶抑制劑，主要表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織。 Vaspin基因表達(dá)與體質(zhì)量指數(shù)呈正相關(guān)，給予肥胖小鼠Vaspin可改善糖耐量和胰島素敏感性。RA患者血清和滑液Vaspin水平增加。

Omentin是一種新型的Ca2+依賴性凝集素，它高度并選擇性表達(dá)于內(nèi)臟脂肪組織，并通過增加皮下和網(wǎng)膜脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取而調(diào)節(jié)胰島素作用。肥胖患者血清Omentin蛋白和脂肪組織Omentin mRNA水平降低，且與肥胖標(biāo)志物體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、血清瘦素呈負(fù)相關(guān)。克羅恩患者網(wǎng)膜脂肪組織Omentin基因表達(dá)，提示其在慢性炎性疾病中的作用。與骨性關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑液Omentin水平顯著降低[24]。但與健康對照者相比，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患者循環(huán)Omentin水平顯著升高[25]。

Apelin是一種生物活性肽，最初認(rèn)為是G蛋白偶聯(lián)受體APJ的內(nèi)源性配體。Apelin主要由脂肪細(xì)胞分泌。胰島素、TNF-α能上調(diào)Apelin表達(dá)。Apelin參與骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病，骨性關(guān)節(jié)炎患者血清和滑液Apelin水平增加[26]。而RA患者血清Apelin水平降低，但對藥物治療不敏感[27]。

Adipsin，也稱為補(bǔ)體因子D，高表達(dá)于脂肪組織和活化的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。循環(huán)Adipsin水平不能預(yù)測RA早期疾病的放射學(xué)進(jìn)展[6]，然而，Adipsin水平與改變病情抗風(fēng)濕藥治療的早期RA患者緩解率呈正相關(guān)。

9結(jié)論

脂肪細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與白色脂肪組織、代謝紊亂和免疫性疾病。脂肪細(xì)胞因子不僅調(diào)節(jié)炎癥，而且調(diào)節(jié)先天性免疫和適應(yīng)性免疫。雖然在過去幾年里認(rèn)為脂肪細(xì)胞因子影響RA，但這些蛋白在RA中發(fā)生和發(fā)展的作用仍不清楚。大量證據(jù)表明，許多血清和滑液脂肪細(xì)胞因子可作為疾病活動和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物，但應(yīng)用于臨床仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察。

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Adipokines as potential biomarkers in rheumatoid arthritis

CHANG Wen-jing，ZHAO Chun-jiang，CAI Hui

(NanjingGeneralHospital,NanjingMilitaryAreaCommand,Nanjing210002,China)

Abstract:Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic multisystem systemic inflammatory utoimmune disease characterized by polyarticular injury. Recently,research has been focusing on the possible identification of predictor markers of disease onset and/or progression,of joint damage,and of therapeutic response. Recent findings have uncovered the role of white adipose tissue as a pleiotropic organ not only specialized in endocrine functions but also able to control multiple physiopathological processes,including autoimmune and inflammation. Adipokines are secreted by white adipose tissue which involved in the pathogenesis of RA. This review will focus on the recent advances on the adipokines as potential biomarkers of disease activity and therapeutic response.

Key words:rheumatoid arthritis; adipokines; potential biomarkers

(收稿日期：2014-07-30，修回日期：2014-11-17)

通信作者:蔡輝，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：caihuipdh@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.04.002