孔　薇，秦　侃

(安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部，安徽 合肥　230061)

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臨床藥師參與1例癌痛患者治療的實踐與體會

孔薇，秦侃

(安徽醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院藥學部，安徽 合肥230061)

摘要:目的探討臨床藥師參與癌痛管理工作的模式。方法通過臨床藥師參與該院1例癌痛患者阿片類藥物滴定方案的制定與調(diào)整、不良反應的監(jiān)護及患者用藥教育，尋找臨床藥師在癌痛管理工作中切入點。結(jié)果1例癌痛患者通過臨床藥師的干預，其疼痛得到有效控制，不良反應有效緩解，依從性明顯提高。結(jié)論臨床藥師從個體化用藥角度出發(fā)，在癌痛管理工作中發(fā)揮重要作用。

關鍵詞:癌痛；規(guī)范化治療；臨床藥師；藥學實踐

癌癥疼痛(cancer pain)是指癌癥、癌癥相關性病變及抗癌治療所致的疼痛。癌癥疼痛常為慢性疼痛，疼痛是癌癥患者的常見癥狀。據(jù)統(tǒng)計，在我國晚期癌癥患者的疼痛發(fā)生率約60%~80%，其中1/3的患者為重度疼痛，僅有41%癌痛患者得到有效治療，而晚期癌痛中僅有25%得到有效緩解[1]。為進一步加強我國腫瘤規(guī)范化診療管理，提高癌痛規(guī)范化治療水平，改善腫瘤患者生存質(zhì)量，我國在2011啟動了“癌痛規(guī)范化治療示范病房”創(chuàng)建活動并頒布了《癌癥疼痛診療規(guī)范》。創(chuàng)建活動強調(diào)臨床藥師參與創(chuàng)建活動項目小組，為臨床合理使用癌痛藥物提供指導。本文就1例臨床藥師參與我院癌痛患者治療實踐，探討臨床藥師參與癌痛管理工作的模式，以期為臨床藥學創(chuàng)新提供新思路。

1病例資料

1.1病史患者，男性，63歲，身高174 cm，體重60 kg，體表面積1.7 m2。因“十二指腸癌并肝癌轉(zhuǎn)移癌術后2年余，上腹部疼痛4月”入院。入院診斷為十二指腸腺癌術后化療；肝轉(zhuǎn)移癌微波固化術后；肝內(nèi)膽管引流術后；傷害感受性疼痛(重度)。患者2011年3月無誘因下出現(xiàn)上腹部疼痛，胃鏡檢查示十二指腸前壁不規(guī)則隆起，病理提示十二指腸中分化腺癌，癌組織侵犯漿膜層。2011年6月30日全麻下行十二指腸癌根治術，術后病理示十二指腸起始部潰瘍型中分化腺癌，癌組織侵犯漿膜層，局部浸潤至黏膜下層，幽門組淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移。術后行 6次FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)方案化療(具體劑量不詳)，過程順利。2012年7月肝臟CT示：肝臟轉(zhuǎn)移(2個病灶)，并肝內(nèi)膽管擴張，提示梗阻性黃疸。8月1日行右肝內(nèi)膽管穿刺置管引流術。2012年9月至12月行“伊立替康+替吉奧”全身化療共4周期(具體劑量不詳)，期間持續(xù)行膽管引流術。4月前患者反復出現(xiàn)上腹部疼痛，在外院給予鹽酸羥考酮緩釋片40 mg po q12h止痛治療,但疼痛緩解不明顯，疼痛評分7分。為求進一步治療，于2013年5月27日入住我院腫瘤科。患者入院時生命體征平穩(wěn)，無腹脹、惡心嘔吐等不適，小便通暢，有輕度便秘。有高血壓病史，未服藥，血壓150/100 mmHg，KPS評分70分。

1.2癌痛治療過程入院后根據(jù)患者病情和鎮(zhèn)痛藥物劑量，制定個體化用藥方案和阿片類藥物劑量滴定。5月27日(d1)給予首次疼痛評分及滴定記錄。患者在外院口服鹽酸羥考酮緩釋片40 mg q12h(早8點、晚8點)，入院后NRS評分7分，給予鹽酸羥考酮緩釋片40 mg q12h固定劑量，同時予以嗎啡片20 mg口服滴定，1 h后再次評分，NRS2分，繼續(xù)監(jiān)測。下午19:00由于活動牽拉引流管后上腹部疼痛再次加重，NRS5分，再次給予嗎啡片20 mg口服，30 min后再次評分，NRS2分，繼續(xù)監(jiān)測。此外，患者訴長期有便秘癥狀，給予麻仁丸9 g口服，每晚一次。5月28日(d2)依據(jù)前24日小時NRS最高分7分，最低分2分，平均分4分，給予鹽酸羥考酮緩釋片50 mg q12h總固定量，患者疼痛平穩(wěn)，NRS最高分3分，最低分1分，平均分2分，期間未出現(xiàn)爆發(fā)痛。5月29日(d3)患者9:56出現(xiàn)一次爆發(fā)痛，NRS5分，給予25 mg嗎啡片口服，1 h以后再次評估，NRS2分。下午14:00再次出現(xiàn)上腹部疼痛，NRS8分，給予8 mg鹽酸嗎啡針皮下注射，30 min以后再次評估，NRS2分。全天NRS最高分5分，最低分2分，平均分4分。5月30日(d4)，按前日用藥總量計算，將鹽酸羥考酮緩釋片劑量上調(diào)25%，調(diào)整為60 mg q12h?；颊咛弁雌椒€(wěn)，未出現(xiàn)爆發(fā)痛。5月31日(d5)，患者NRS最高分3分，最低分1分，平均分1分。未有爆發(fā)痛，訴便秘、尿潴留以及輕度嗜睡等不良反應。查體：瞳孔3～4 mm,雙側(cè)等大等圓，呼吸每分鐘18次，考慮為阿片類藥物引起的不良反應，將鹽酸羥考酮緩釋片減量為50 mg；繼續(xù)服用麻仁丸，此外給予乳果糖30 mL口服，每日一次。6月1日(d6)，患者NRS最高分3分，最低分2分，平均分3分，患者情緒較煩躁，要求無痛，予以鹽酸羥考酮50 mg q12h，聯(lián)合普瑞巴林75 mg口服bid。隨后，住院期間患者疼痛控制一直平穩(wěn)，不良反應也逐漸減輕。6月17日(d22)患者14:47活動后上腹部疼痛加重，NRS7分，給予嗎啡針5 mg皮下注射，30 min后再次評估NRS2分。全天NRS最高分7分，最低分2分，平均分3分。6月18日(d23)經(jīng)患者強烈要求，予以出院。給予鹽酸羥考酮緩釋片和鹽酸嗎啡片出院帶藥。

2用藥干預與用藥監(jiān)護

2.1參與癌痛治療方案制定及藥物劑量的調(diào)整從患者入院開始，臨床藥師參與該患者疼痛評分及阿片類藥物滴定方案的制定，醫(yī)生也積極采納臨床藥師的建議和意見。首先對該患者重新進行全面疼痛評估，該患者的疼痛特點為：(1)阿片類耐受患者，在院外每日口服鹽酸羥考酮緩釋片達80 mg，長期服用，疼痛控制不佳;(2)中重度疼痛，爆發(fā)痛最高分達7分;(3)疼痛原因明確，為腫瘤侵犯腹腔臟器所致，主要表現(xiàn)為上腹部牽拉痛;(4)患者肝功能異常，容易出現(xiàn)藥物蓄積;(5)患者入院前已有便秘癥狀。根據(jù)以上特點，臨床藥師建議該患者主要選擇強阿片類藥物個體化滴定，必要時選擇聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物增加鎮(zhèn)痛效果，減輕阿片類藥物毒副反應。

入院第1天，根據(jù)患者在院外服用阿片類藥物的劑量給予鹽酸羥考酮緩釋片40 mg，q12h固定量。當出現(xiàn)爆發(fā)痛時，給予前24 h總固定量的10%～20%的短效藥物治療爆發(fā)痛并按時評估。入院24 h后，依據(jù)次日總固定量=前24 h總固定量+前日總滴定量計算公式[1]，給予通過3～4個劑量周期的滴定和逐漸加量，患者疼痛逐漸穩(wěn)定。第5天，患者訴便秘、尿潴留、嗜睡等癥狀，查體：呼吸每分鐘18次，雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，等大等圓?？紤]為阿片類藥物不良反應所致。嗜睡為阿片類藥物中毒指征，提示需要減量或解毒治療。此時患者疼痛控制良好，NRS評分<3分，臨床藥師建議將阿片鎮(zhèn)痛藥減量25%左右。第6天，患者情緒較煩躁，自訴上腹部燒灼樣痛， NRS評分3分左右，患者要求無痛。臨床醫(yī)生擬給予阿片類藥物加量處理，臨床藥師考慮：一方面，患者入院后隨著阿片類藥物劑量的逐日增加已出現(xiàn)便秘、尿潴留以及嗜睡等多種不良反應；另一方面，患者疼痛性質(zhì)不排除混合型疼痛，即感受傷害性疼痛合并神經(jīng)病理性疼痛。原發(fā)腫瘤疾病進展可使腫塊張力增加局部壓迫或牽拉造成鈍痛，直接侵犯神經(jīng)組織造成神經(jīng)病理性疼痛。因此暫不予調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，可以給予輔助鎮(zhèn)痛治療以減少阿片類藥物的用量。對于輔助鎮(zhèn)痛藥物的選擇，臨床醫(yī)師考慮患者情緒較焦躁多慮，擬給予三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林。臨床藥師考慮，該患者肝功能異常，復查血生化示(5月31日)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶92.7 U·L-1，谷草轉(zhuǎn)氨酶102.8 U·L-1，堿性磷酸酶271.8I U·L-1，谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶936.2 U·L-1。阿米替林主要在肝臟代謝，肝功能損害者不宜使用?？蓳Q用普瑞巴林，普瑞巴林主要從體循環(huán)清除，并以原型藥物的形式經(jīng)腎臟排泄，對肝臟影響較小。醫(yī)師采納。隨后住院期間，疼痛控制較穩(wěn)定。

2.2癌痛藥物不良反應的監(jiān)護及用藥干預患者住院期間，臨床藥師密切關注患者用藥情況，實時監(jiān)護藥物不良反應。該患者入院前就有大便難解主訴，因此臨床藥師建議對于該患者潤腸通便應貫穿于整個鎮(zhèn)痛處理中：入院后一方面增加液體攝入、在條件允許的情況下增加活動量及足夠膳食纖維飲食，建立和保持規(guī)律的排便習慣；同時根據(jù)《2011年NCCN成人癌痛指南》(以下簡稱：《NCCN指南》)推薦[2]：在使用強阿片藥物的同時給予緩瀉劑(麻仁丸、乳果糖)預防便秘的發(fā)生，保持大便通暢。在隨后的住院期間，隨著阿片類藥物不斷加量，患者便秘癥狀日漸嚴重。臨床醫(yī)生給予酚酞0.4 g，每晚一次治療。考慮酚酞為刺激性瀉藥且患者有高血壓病史，臨床藥師建議改用麻仁丸9 g，每晚一次。隨著阿片類藥物加量，便秘癥狀加重，加用乳果糖聯(lián)合導瀉，必要時行灌腸治療。醫(yī)生給予采納。

阿片類藥物服用過程中，患者還出現(xiàn)尿潴留癥狀。臨床醫(yī)生擬行導尿，臨床藥師建議暫時不予導尿，給予熱敷及按摩膀胱，誘導自行排尿。誘導排尿無效可考慮導尿。同時在癌痛病情平穩(wěn)的情況下，將鹽酸羥考酮緩釋片減量并且聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物。隨后，患者一系列不良反應逐漸緩解。

2.3患者用藥教育在癌痛治療過程中，患者及家屬的理解和配合是保證治療過程順利、有效的重要因素。臨床藥師在該患者剛?cè)朐簳r便向患者本人及家屬進行癌痛用藥教育。告知患者出現(xiàn)疼痛時及時向醫(yī)生報告，主動描述疼痛程度，無須強忍。在使用阿片類藥物過程中，患者對阿片類藥物成癮性有恐懼心理，一度拒絕加量使用。臨床藥師詳細介紹滴定的目的和原則，告知患者阿片類藥物正確應用時引起成癮的現(xiàn)象極為罕見，從而打消患者的顧慮，增強患者用藥依從性。同時，告知患者阿片類藥物常見的不良反應，建議患者增加液體攝入、增加活動量及食用含纖維素的飲食，建立和保持規(guī)律的排便習慣。一旦出現(xiàn)便秘、尿儲留、胃腸道癥狀、瘙癢、嗜睡及呼吸抑制等不良反應時應及時告知醫(yī)生。最后，在患者出院時，臨床藥師再次囑咐患者注意用藥規(guī)律性，每天固定時間服藥。鹽酸羥考酮緩釋片不可掰開服用，必須整片吞服。一旦出現(xiàn)不良反應或癌痛不能有效控制時，隨訪。

3討論

3.1滴定方案分析規(guī)范化疼痛處理 (Good Pain Management，GPM)是全球推廣的癌痛診療原則，是根據(jù)循證醫(yī)學資料不斷更新的癌痛處理原則。其中包括：正確的診斷和鑒別診斷，確定疼痛的原因和性質(zhì)，評估疼痛的強度等。規(guī)范化的治療主要指根據(jù)個體化原則選擇理想的藥物，規(guī)范化定量評估以確定起始和滴定劑量，正確處理藥物的不良反應。

其中，個體化滴定是癌痛治療工作中的難點。阿片類藥物沒有標準劑量，無封頂效應。適當?shù)逆?zhèn)痛劑量是指在整個用藥期間既可以緩解患者疼痛又無不可耐受的不良反應的劑量。規(guī)范治療的起點就是全面、動態(tài)的滴定治療，根據(jù)患者疼痛程度和耐受情況，適時調(diào)整劑量，以獲得最佳用藥劑量。

根據(jù)病史可判斷該患者長期頑固性癌痛并且為阿片類耐受，入院后疼痛評分7分。根據(jù)癌痛三階梯治療原則，阿片類藥物個體化滴定為目前主要治療措施。阿片類藥物主要通過抑制痛覺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的傳導，從而達到鎮(zhèn)痛作用，是治療癌痛的首選藥物[3]。在阿片類藥物選擇上，我們選擇在開始用藥的首個24 h內(nèi)，給予鹽酸羥考酮緩釋片作為基礎用藥。該藥為阿片受體純激動劑，生物利用度高，鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的2倍左右，主要作用于阿片μ、κ受體，由于其獨特的AcroContin技術，口服后會出現(xiàn)雙相釋放和吸收，38% 的羥考酮從緩釋片中快速釋放，1 h 內(nèi)快速起效，62%的羥考酮緩慢持續(xù)地釋放，維持12 h鎮(zhèn)痛[4]。

由于嗎啡緩釋片等強效鎮(zhèn)痛藥物只能對約80%的癌痛有效控制，因此當出現(xiàn)爆發(fā)痛時，給予即釋嗎啡控制爆發(fā)痛。爆發(fā)痛(Breakthrough Pain,BTP)系指阿片鎮(zhèn)痛治療按時給藥，甚至增加阿片緩釋劑的用藥劑量，也不能控制的突發(fā)性疼痛[5]。國內(nèi)學者于世英教授在解讀NCCN指南時指出[6]，爆發(fā)痛分為4類不同情況，應采用不同的治療策略。第一類爆發(fā)痛是因特殊活動或事件等原因誘發(fā)，該類爆發(fā)痛可采用預先給予短效阿片類藥物的方法治療。第二類爆發(fā)痛是給藥末期(end-of-dose)出現(xiàn)的疼痛，即疼痛反復發(fā)生于按時用阿片類藥物治療的劑量間期末端。此種爆發(fā)痛的治療方法是增加阿片按時給藥劑量，或縮短給藥間期，即增加給藥頻率。第三類爆發(fā)痛是無法控制的持續(xù)性疼痛，即使阿片類藥物按時使用也總是不能很好控制的疼痛。這種情況的治療需要調(diào)整阿片類藥物按時用藥的劑量。第四類爆發(fā)痛是需要頻繁臨時給予阿片類止痛藥，或按時給藥不能在藥物峰效應時段或劑量間期末時段有效減輕的疼痛。此類爆發(fā)痛需要增加阿片緩釋劑按時給藥的用藥劑量。該患者住院期間，多次發(fā)生爆發(fā)痛。嗎啡即釋制劑是最為理想的用于爆發(fā)痛的藥物，該類藥物起效快、達峰快、易于劑量調(diào)整，也是中國衛(wèi)生部2011年頒發(fā)的《癌痛規(guī)范化診療規(guī)范》、美國NCCN《成人癌痛指南》等眾多專家推薦的滴定首選藥物。

在給藥途徑上，我們首選口服給藥?？诜o藥是癌痛治療的首選給藥途徑，其簡單、經(jīng)濟、無創(chuàng)、更易于調(diào)整劑量。因此，該患者發(fā)生爆發(fā)痛時，堅持能口服時盡量口服，當出現(xiàn)重度疼痛，無法忍受，急需短時間內(nèi)迅速鎮(zhèn)痛時，給予鹽酸嗎啡針劑皮下給藥，主要考慮嗎啡針劑比片劑吸收速度更快，起效時間更短，可以迅速鎮(zhèn)痛。

此外，對于在晚期癌癥患者中，有相當一部分患者的癌痛并未得到很好的控制，特別是合并神經(jīng)病理性疼痛、軀體痛或內(nèi)臟痛等混合性疼痛。對于這類難治性癌痛，爆發(fā)痛治療效果往往不理想。因此，聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物也是治療難治性癌痛的策略之一[7]。該患者在疼痛過程中出現(xiàn)情緒較煩躁，因此給予普瑞巴林抗焦慮。普瑞巴林對難治性神經(jīng)病理性疼痛患者抑郁焦慮的改善作用可能與疼痛改善有關，也與其具有直接的抗焦慮作用有關[8]。同時，普瑞巴林不抑制藥物代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎不與其它藥物發(fā)生藥代動力學的相互作用，主要以原型藥物的形式經(jīng)腎臟排泄，對肝臟影響較小，較適用于肝功能不好的患者。

同時，該患者在住院期間疼痛出現(xiàn)反復，考慮為腫瘤進展和患者藥物耐受的共同結(jié)果。因此，一方面，給予積極鎮(zhèn)痛治療，另一方面予以抗感染、保肝、促消化、調(diào)節(jié)免疫等對癥治療。

3.2不良反應的監(jiān)護患者服用阿片類藥物期間長期便秘。便秘既是晚期癌癥患者的常見癥狀，也是阿片類藥物常見的副作用。使用阿片類藥物的患者便秘的發(fā)生率高達90%～100%，且最不宜耐受[9]。有文獻報道[10]，預防性給予止瀉藥，可顯著降低阿片類藥物導致便秘的發(fā)生率。因此，阿片類引起便秘的預防是重要的，而且是貫穿于整個治療過程，防治便秘藥物的劑量也要隨鎮(zhèn)痛藥物的劑量增加而酌情增加。對于緩瀉藥的選擇，醫(yī)生最初醫(yī)囑為酚酞片0.4 g，每晚一次。酚酞片為刺激性緩瀉藥，作用于結(jié)腸，刺激腸壁內(nèi)神經(jīng)叢，使腸蠕動增加，同時又能抑制腸道內(nèi)水分的吸收，使水和電解質(zhì)在結(jié)腸蓄積，產(chǎn)生緩瀉作用。該藥禁用于高血壓病、充血性心衰患者。此外，據(jù)美國致癌性研究表明，使用高于推薦劑量或長期服用酚酞時，對人體有潛在的致癌性。該藥目前已退出美國、加拿大等市場。因此，結(jié)合該患者有高血壓病史，臨床藥師建議改用麻仁丸9 g 每晚一次，如效果不佳加用乳果糖口服，更為妥當。

同時，隨著阿片類藥物劑量的增加，該患者出現(xiàn)尿潴留的癥狀。尿潴留是由于嗎啡類藥物增加平滑肌張力，使膀胱括約肌肌張力增加、膀胱痙攣而導致尿潴留，發(fā)生率低于5%，但如合并老年或前列腺增生可增加發(fā)生風險。治療尿潴留時應首先嘗試非藥物治療手段。主要采取流水誘導法，加強膀胱區(qū)按摩，避免膀胱過度充盈，給患者良好的排尿時間和空間。誘導失敗時可考慮導尿，而對于持續(xù)尿潴留難緩解的患者可考慮更換鎮(zhèn)痛藥。

此外，該患者曾一度出現(xiàn)輕度嗜睡癥狀。嗜睡也是鎮(zhèn)痛藥物常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，多伴注意力分散、思維能力下降、表情淡漠，一般在給藥一周后逐漸減輕。對于阿片類藥物引起的嗜睡，一般發(fā)生于初始用藥的2~3 d，應注意區(qū)分患者是“補睡”，還是阿片類藥物所致的過度鎮(zhèn)靜反應。臨床藥師分析：該患者長期服用阿片類藥物，但疼痛一直未得到有效控制，影響睡眠。入院后經(jīng)過幾個周期的調(diào)整后，癌痛逐漸得到有效緩解，患者可能是鎮(zhèn)痛有效治療前因疼痛干擾而疲勞睡眠差，有效止痛處理后因疼痛緩解而放松及“補睡”。因此可給予鹽酸羥考酮緩釋片適量減量處理，暫不給予納洛酮解毒處理，并且嚴密監(jiān)測生命體征。

3.3提高患者用藥依從性不少患者對癌痛的認識不正確，把癌痛當做“一種癥狀，而不是病”，“忍一忍，反正治不好”，“治療癌痛，會耽誤病情”等誤解還普遍存在，使不少患者得不到有效治療。癌癥及癌痛對患者的影響是全身性的、復雜的，疼痛患者除了對鎮(zhèn)痛藥物的需求外，還需要人性化的關懷和社會的支持[11]。臨床藥師深入病房，向每一位癌痛患者及其家屬宣教，講解阿片類藥物在控制中重度癌痛中的地位，正確應用時的低成癮性、不良反應的防治，并且從心理上給予疏導，可消除患者對阿片類藥物的內(nèi)心恐懼，增強患者用藥依從性。有文獻報道[12]，慢性疼痛患者接受臨床用藥教育后，疼痛評分平均降低0.5分，不良反應的發(fā)生率降低50%，對疼痛治療的滿意度也有明顯上升。而癌痛患者接受相關治療教育后，甚至可使疼痛評分平均降低1分。因此可見，臨床藥師對癌痛患者及其家屬實行阿片類藥物的用藥教育是癌痛有效治療的有效推動。

4體會

如何在臨床上規(guī)范使用鎮(zhèn)痛藥物，這對于提高癌痛的控制水平、減少治療過程中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、改善腫瘤患者的生存質(zhì)量具有重要的意義。目前我國癌痛控制水平整體偏低，加之整個滴定過程復雜繁瑣，所需時間長，而醫(yī)生精力有限，因此臨床藥師參與癌痛管理對于癌痛治療工作是一個強有力的補充，同時也是我們?nèi)谌肱R床治療團隊的一個非常好的切入點。

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(收稿日期：2014-06-21，修回日期：2014-08-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.04.062