杜震生張珊珊

健脾理氣方對慢性萎縮性胃炎癌前病變中Survivin與Fas表達(dá)的影響*

杜震生①張珊珊②

目的：觀察健脾理氣方對慢性萎縮性胃炎癌前病變的臨床療效及其對凋亡基因Survivin與Fas表達(dá)的影響。方法：66例患者按按完全隨機(jī)化法分為兩組，治療組和對照組各33例。治療組口服健脾理氣方，對照組口服胃復(fù)春片，兩組均治療12周。觀察兩組患者的綜合療效、臨床癥狀、胃鏡情況、病理情況、幽門螺旋桿菌（Hp）根除率及Survivin與Fas表達(dá)情況。結(jié)果：治療組的綜合療效、臨床癥狀積分、胃鏡情況、病理評分和Hp根除率均優(yōu)于對照組，且可降低Survivin的表達(dá)與提高Fas的表達(dá)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：健脾理氣方可以明顯改善慢性萎縮性胃炎癌前病變患者的臨床癥狀，減輕胃黏膜腸上皮化生和不典型增生程度，其中降低Survivin的表達(dá)與提高的Fas表達(dá)可能為其機(jī)制之一。

慢性萎縮性胃炎； 胃癌前病變； 健脾理氣方； Survivin； Fas

慢性萎縮性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis， CAG）的定義是以胃黏膜上皮和腺體萎縮、黏膜變薄、黏膜肌層增厚及伴有腸腺化生、不典型增生為特征的慢性疾患[1]。1978年WHO將慢性萎縮性胃炎定名為胃癌的癌前狀態(tài)，在此基礎(chǔ)上伴發(fā)的不完全型腸上皮化生（intestinal metaplasia， IM）和/中、重度不典型增生（atypicalhype-rplasia， ATP），被認(rèn)為是胃癌前病變[2]。阻斷和逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，公認(rèn)為是降低胃癌發(fā)生率的有效措施之一[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于慢性萎縮性胃炎癌前病變的病因及發(fā)病機(jī)制并不明確，近來發(fā)現(xiàn)由胃黏膜癌前病變——癌細(xì)胞的演變是多基因變化、多階段的過程，在此過程中有多種基因發(fā)生結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常。主要體現(xiàn)在多種原癌基因的過度表達(dá)及抑癌基因的失活共同造成的不協(xié)調(diào)等方面[4]。Survivin是近年新發(fā)現(xiàn)的原癌基因，F(xiàn)as是抑癌基因的典型代表。目前對慢性萎縮性胃炎癌前病變的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無特效藥物和獲得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，主要治療是對證和對因治療，而中醫(yī)藥對其治療有明顯優(yōu)勢，故此國內(nèi)外對中醫(yī)藥治療胃癌前病變的研究成為目前胃癌防治學(xué)研究學(xué)科的重點(diǎn)[5]。本研究從調(diào)整凋亡基因表達(dá)方面入手，為中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎癌前病變提供了新角度、新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院門診和住院部的慢性萎縮性胃炎癌前病變的患者共計(jì)66例。慢性萎縮性胃炎（CAG）診斷及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年在上海召開的全國胃炎診治座談會(huì)上制定的《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[6]，CAG的胃鏡分級標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性胃炎的內(nèi)鏡分型分級標(biāo)準(zhǔn)及治療試行意見》[7]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)在深圳所制定的《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識(shí)意見》[8]。所有患者按完全隨機(jī)化法分為治療組和對照組。治療組33例，男18例，女15例，年齡33～65歲，平均（49.27±8.84）歲，病程2～25年，平均（10.39±6.19）年；對照組33例，男16例，女17例，年齡29～65歲，平均（48.27±9.76）歲，病程2～23年，平均（9.58±5.40）年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （l）年齡20～65歲；（2）符合慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生或/和不典型增生的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）必須簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （l）經(jīng)病理檢查證實(shí)確診已為癌變者；（2）合并有心、腦、肝、腎、造血等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病及精神病患者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）年齡在20歲以下、65歲以上者；（5）已知對任何本方藥物成分過敏者。

1.2.3 剔除、退出（脫落）病例標(biāo)準(zhǔn) （1）患者要求自行退出（如療效太差，不良反應(yīng)等）；（2）失訪；（3）研究者令其退出者（依從性差，不良反應(yīng)等）；（4）即使采用該治療方法有效，但患者為加速療效，合并使用其他療法或藥物而至無法判定療效。

1.3 方法

1.3.1 治療組 口服健脾理氣方治療，方藥組成：太子參30 g，白術(shù)10 g，茯苓15 g，八月扎30 g，蛇舌草30 g，半支蓮30 g，苡米30 g，法夏10 g，炒山楂15 g，神曲15 g，炒麥芽30 g，炒谷芽30 g，枳殼6 g，甘草6 g。由本院制劑室中藥自動(dòng)煎藥機(jī)灌裝成150 mL/袋分早、晚兩次空腹各溫服1袋，療程為12周。

1.3.2 對照組 口服胃復(fù)春片（由杭州市胡慶余堂藥業(yè)有限公司所生產(chǎn)，批號(hào)Z20040003），0.375 g/片，4片/次，3次/d，飯前30 min口服，12周為一療程。

兩組患者在治療期間囑其按要求服用藥物，注意調(diào)理心情，勞逸結(jié)合，忌食腌制、燒烤、油炸食品，不飲濃茶咖啡，不吸煙；在治療期間均停服一切可能影響本研究的藥物，對有癥狀的患者如臨床需要可應(yīng)用短期對癥治療。本次療程結(jié)束后隨訪半年。

1.4 觀察方法

1.4.1 中醫(yī)癥狀量化分級標(biāo)準(zhǔn) 治療前和治療后對患者的臨床癥狀及體征進(jìn)行量化分級評分。評分的標(biāo)準(zhǔn)如下。主癥：（1）胃脘疼痛：0分：未達(dá)到2分所描述情形者；2分：輕微疼痛，時(shí)作時(shí)止，不影響工作及休息；4分：疼痛可忍，發(fā)作頻繁，影響工作和休息；6分：疼痛難忍，持續(xù)不止，常需服止痛藥來緩解。（2）胃脘痞滿：0分：未達(dá)到2分所描述者；2分：僅餐后脘腹痞脹；4分：脘腹痞滿持續(xù)，達(dá)6 h以上；6分：脘腹痞滿整日存在。（3）納呆少食：0分：未達(dá)到2分所描述者；2分：食欲差、飯量減少約1/4以下；4分：飲食無味，飯量減少約1/4～1/2；6分：無食欲，飯量減少1/2以上。次癥：（1）嘈雜泛酸：0分：未達(dá)到1分所描述者；1分：嘈雜，每天少于3 h，偶爾感到燒心；2分：嘈雜，每天3～6 h，有燒心感；3分：整日都嘈雜，并時(shí)有酸水泛出。（2）噯氣：0分：未達(dá)到1分所描述者；1分：偶有噯氣，每天少于5次；2分：時(shí)有噯氣，每天5～9次；3分：頻發(fā)噯氣，每天多過10次。

1.4.2 胃鏡下胃黏膜萎縮程度的觀察 所有患者治療前及治療結(jié)束的后1周之內(nèi)，做電子胃鏡檢查。按照胃黏膜萎縮程度由輕到重，分為Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級。

1.4.3 病理組織學(xué)評價(jià) 治療前及治療后1周內(nèi)，在電子胃鏡下常規(guī)在黏膜病變處夾取胃黏膜組織，然后送病理科檢測。病理組織學(xué)評價(jià)參考我國標(biāo)準(zhǔn)與悉尼系統(tǒng)的直觀模擬評分法對各變量予以分級賦分的方法，對腸上皮化生（簡稱IM）和不典型增生（簡稱ATP），按無、輕、中、重分別記做0、1、2、3分。對病理積分進(jìn)行治療前和治療后比較，作為病理組織學(xué)療效的指標(biāo)。當(dāng)同一部位的多塊標(biāo)本或多塊病理切片的病變程度不一的時(shí)候，按照病變較重的賦予分值。除了關(guān)注某一活檢部位病變程度外，同時(shí)還要兼顧病變范圍的大小，全面評估病情。

1.4.4 H·Pylori根除情況的觀察 對所有病例治療前4周內(nèi)、治療完成后4周內(nèi)做13C-尿素呼氣試驗(yàn)。治愈：Hp復(fù)查為陰性；無效：Hp復(fù)查仍為陽性。

1.4.5 綜合療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中關(guān)于“中藥新藥治療慢性萎縮性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則”而制定。（1）臨床痊愈：臨床的癥狀、體征都消失，胃鏡復(fù)查顯示黏膜慢性炎癥較前明顯好轉(zhuǎn)達(dá)輕度，病理組織學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)腺體萎縮、腸上皮化生和不典型增生達(dá)到正?；蛳?。（2）顯效：臨床的主癥、體征消失，胃鏡復(fù)查顯示黏膜慢性炎癥好轉(zhuǎn)，病理組織學(xué)檢查證實(shí)腺體萎縮、腸化生和不典型增生已經(jīng)恢復(fù)正?；驕p輕2級度。（3）有效：主要癥狀體征都明顯減輕，胃鏡復(fù)查黏膜病變范圍縮小約1/2以上，病理組織學(xué)檢查證實(shí)慢性炎癥減輕在1個(gè)級度以上，腺體萎縮、腸上皮化生和不典型增生減輕。（4）無效：達(dá)不到有效標(biāo)準(zhǔn)，或反而惡化者。

1.4.6 Survivin與Fas表達(dá)檢測 入選病例病理標(biāo)本用免疫組化法檢測Survivin與Fas基因的表達(dá)，免疫組化結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)參照Fromowitz方法，Survivin陽性細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)和/或細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色染色，F(xiàn)as陽性細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)和/或胞膜出現(xiàn)棕黃色染色[9]。隨機(jī)觀察每張細(xì)胞片5個(gè)具有代表性的中倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，算出各個(gè)視野中陽性細(xì)胞數(shù)的平均百分比數(shù)作為該細(xì)胞片的陽性細(xì)胞百分比記分：0～5％為0分，6％～25％為1分，26％～50％為2分，51％～75％為3分，＞75％為4分。根據(jù)腫瘤細(xì)胞漿的染色程度進(jìn)行分析評分：基本不著色者為0分，著色淡者為1分，著色適中者為2分，著色深者為3分。將每張細(xì)胞片著色程度與著色細(xì)胞百分率得分各自相加，所得的總分為其最后得分。得分0分為陰性（－），1～2分為弱陽性（+），3～4分為陽性（++），5～7分為強(qiáng)陽性（+++）。

1.4.7 安全性觀測 對所觀察患者皆于治療前2周及治療結(jié)束后2周內(nèi)進(jìn)行一般體格檢查及心電圖、腹部B超、血、尿、大便常規(guī)及潛血和肝腎功能等相關(guān)檢查，并觀察其不良反應(yīng)，以評價(jià)其安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，有序分類資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組綜合療效比較 治療組總有效率率明顯高于對照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組綜合療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組綜合療效比較

2.2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較 兩組治療后各臨床癥狀積分均較治療前有所下降，治療組下降更為顯著，臨床癥狀評分均低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后臨床癥狀積分比較（±s） 分

組別胃脘疼痛胃脘脹滿食少納呆嘈雜泛酸噯氣總積分治療組（n=33）治療前3.64±1.173.82±1.042.85±1.231.79±0.651.64±0.6513.73±4.25治療后0.67±0.961.09±1.420.91±1.230.58±0.610.52±0.623.76±4.57對照組（n=33）治療前3.45±1.153.58±1.092.67±1.191.76±0.661.73±0.6713.18±4.30治療后1.58±1.202.06±1.461.70±1.241.00±0.830.91±0.887.24±5.29

2.3 兩組治療前后胃鏡下黏膜萎縮情況比較 治療組治療后胃鏡下黏膜萎縮程度較治療前有明顯改善，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療后兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組胃鏡下黏膜萎縮情況好于對照組，且治療組有2例胃黏膜萎縮情況基本完全消失。見表3。

表3 治療前后胃鏡下黏膜萎縮情況比較 例（％）

2.4 兩組治療前后胃黏膜病理積分比較 治療后，兩組胃黏膜病理積分均較治療前明顯下降，治療后治療組腸上皮化生和不典型增生積分均低于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后病理積分比較（±s） 分

表4 兩組治療前后病理積分比較（±s） 分

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2.5 兩組幽門螺旋桿菌根除率比較 兩組均具有根除Hp的作用，但治療組根除率明顯高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

2.6 兩組Survivin蛋白表達(dá)比較 治療組患者治療后Survivin蛋白表達(dá)明顯下降，F(xiàn)as蛋白表達(dá)明顯上升，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

2.7 安全性及不良反應(yīng) 觀測兩組患者治療前后心電圖、腹部B超、血、尿、大便常規(guī)及潛血和肝腎功能等相關(guān)檢查均未見異常變化，治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表5 兩組Hp根除率比較

表6 兩組Survivin蛋白、Fas蛋白表達(dá)比較

3 討論

近來發(fā)現(xiàn)由胃黏膜癌前病變——癌細(xì)胞的演變是多種原癌基因的過度表達(dá)及抑癌基因的失活共同造成的不協(xié)調(diào)[5]。原癌基因和抑癌基因在細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，通常，原癌基因使細(xì)胞傾向于增殖和延長生存如凋亡抑制因子如Survivin、Bcl-2，而抑癌基因則傾向于控制細(xì)胞的生長和存活如凋亡促進(jìn)因子如Fas、P53。正常情況下，細(xì)胞的自穩(wěn)性需要這兩類過程的平衡，原癌基因和抑癌基因的活性受到精確調(diào)控，若出現(xiàn)異常表達(dá)就有可能發(fā)生癌變[10]。研究證實(shí)Survivin是迄今發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制基因，在消化道惡性腫瘤中亦存在Survivin的高陽性率表達(dá)，而且其表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤組織的分化程度、對化療和放療的敏感性及預(yù)后、復(fù)發(fā)相關(guān)[11]。Fas是促凋亡相關(guān)基因的典型代表，研究證實(shí)，在胃癌的病理演變過程中，由Fas途徑介導(dǎo)的胃黏膜細(xì)胞凋亡可能逐漸受到抑制，尤其發(fā)展到不典型增生階段之后細(xì)胞凋亡受到明顯抑制，部分異常細(xì)胞就有可能逃脫凋亡而獲得異常的生存能力，導(dǎo)致胃癌的發(fā)生[12]。

健脾理氣方是上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于爾辛教授從20世紀(jì)60年代開始研究的經(jīng)驗(yàn)方，具有健脾益胃，理氣化瘀的功效。該方已在多種惡性腫瘤治療中凸顯療效，特別在消化系統(tǒng)腫瘤方面取得了顯著療效[13-14]。廣州中醫(yī)藥大學(xué)吳萬垠教授早年師從于于爾辛教授，他豐富了健脾理氣方的內(nèi)容，拓展了健脾理氣方的功效。近些年，健脾理氣方治療腫瘤在臨床上廣泛應(yīng)用并取得良好療效，健脾理氣方藥具有促進(jìn)造血功能、抑制癌前病變、抑制癌細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)患者免疫功能、抗轉(zhuǎn)移及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等多種作用[15-16]。

本研究對66例慢性萎縮性胃炎癌前病變患者進(jìn)行隨機(jī)對照觀察，結(jié)果表明健脾理氣方在顯效率、總有效率、臨床癥狀總積分、Hp根除率、胃鏡情況及胃黏膜病理等方面均體現(xiàn)了顯著的治療效果，且不同程度地優(yōu)于傳統(tǒng)藥物治療組，治療組亦可顯著降低原癌基因Survivin的表達(dá)與提高抑癌基因Fas的表達(dá)，治療期間也未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)。據(jù)此認(rèn)為，健脾理氣方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變療效可靠，其治療機(jī)制可能與降低原癌基因Survivin的表達(dá)與提高抑癌基因Fas的表達(dá)相關(guān)。

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Effects of J ianpi Liqi Formula on the Expression of Survivin and Fas in Patients with Precancerous Lesions of Chronic Atrophic Gastritis/

DU Zhen-sheng， ZHANG Shan-shan.//Medical Innovation of China，2015，12（10）：098-102

Objective： To observe the clinical effect and the expression of Survivin and Fas of Jianpi Liqi Formula on patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis. Method： 66 patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis were equally randomized into two groups， which were the control group and the treatment group （n=33）. In the treatment group Jianpi Liqi Formula decoction was given to the patients and in the control group Weifuchun tablets was given. Treated for 12 weeks， the total effective rate， clinical symptoms， gastroscopic images，pathological changes of gastric mucous membranes， Hp-eradicating rates ， the expression of Survivin and Fas were observed. Result： The total effective rate， clinical symptoms， gastroscopic images， pathological changes of gastric mucous membranes and Hp-eradicating rates of the treatment group was better than that of the control group （P＜0.05）. The expression of Survivin was suppressed and the expression of Fas was enhanced in the treatment group （P＜0.05）. Conclusion： Jianpi Liqi Formula can improve the symptoms in patients with precancerous lesions of chronic atrophic gastritis and prevent the development of precancerous lesions of chronic atrophic gastritis. The mechanism of the clinical effect is probably due to down-regulate Survivin expression and up-regulate Fas expression.

Chronic atrophic gastritis； Precancerous lesions of gastric cancer； Jianpi Liqi Formula；Survivin； Fas

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.10.033

2014-12-29） （本文編輯：王宇）

加拿大泰瑞·福克斯癌癥科研基金資助（YN2014TF01）深圳市寶安區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012172）

①廣東省深圳市寶安區(qū)松崗人民醫(yī)院 廣東 深圳 518105

②廣東省深圳市第二人民醫(yī)院

杜震生

First-author’s address： Baoan District Songgang People’s Hospital， Shenzhen 518105， China