成哲 綜述 羅素新 夏勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

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LCZ696在心血管疾病中的研究進(jìn)展

成哲 綜述 羅素新 夏勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016)

LCZ696是第一個(gè)腦啡肽酶與血管緊張素受體聯(lián)合阻滯的藥物，腦啡肽酶能降解具有生物活性的利鈉肽和其他幾種血管活性物質(zhì)，利鈉肽具有排鈉、舒張血管、阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)，降低交感張力、抗心肌細(xì)胞肥大等作用，腦啡肽酶阻滯劑可增加血漿利鈉肽水平，而單獨(dú)的腦啡肽酶阻滯劑并未帶來(lái)臨床獲益，它需要與腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑藥物聯(lián)用。多項(xiàng)臨床研究表明，在高血壓、心力衰竭的患者中使用LCZ696后，特別是在收縮性心力衰竭患者中，有顯著的臨床獲益，現(xiàn)對(duì)LCZ696的機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

LCZ696；利鈉肽；高血壓；收縮性心力衰竭

心血管疾病是目前全球患病人數(shù)最多，醫(yī)療支出最大、病死率最高的疾病。當(dāng)前的治療措施尚不能顯著阻止該疾病的進(jìn)展，也不能顯著減少不良臨床事件的發(fā)生，表明對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制不夠了解，有必要探索新的治療策略。高血壓、心力衰竭是最常見(jiàn)、最重要的兩種心血管疾病，其發(fā)病與神經(jīng)體液激素系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，尤其是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，因而阻斷RAS是當(dāng)前高血壓、心力衰竭相對(duì)有效的治療手段。利鈉肽系統(tǒng)，它的主要功能是降低血壓以及其他有益的心血管作用。腦啡肽酶是一種中性肽鏈內(nèi)切酶，參與多種血管活性肽的分解，可水解利鈉肽，理論上腦啡肽酶阻滯可以增加血漿循環(huán)利鈉肽水平，但是單獨(dú)的腦啡肽酶阻滯不具有臨床獲益，然而新藥LCZ696(RAS、腦啡肽酶阻滯劑的聯(lián)合藥物)，通過(guò)RAS與腦啡肽酶的雙聯(lián)阻滯，具有一定的臨床療效和安全性?，F(xiàn)闡述LCZ696的作用機(jī)制及其在心血管疾病中的研究進(jìn)展。

1 LCZ696的作用機(jī)制

LCZ696是一種首創(chuàng)藥，由腦啡肽酶抑制劑前體藥物AHU377的分子基團(tuán)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成，作用于利鈉肽、RAS雙重系統(tǒng)。利鈉肽是維持體內(nèi)水鈉平衡的一系列激素，它包括心房利鈉肽(ANP)、B型利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)[1]，這3種利鈉肽都具有心腎保護(hù)作用，同時(shí)伴隨著RAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的阻滯。1986年ANP首次被用作人類(lèi)心血管疾病的標(biāo)志物。由于充盈壓以及室壁壓力增高，導(dǎo)致ANP和BNP分別從心房、左心室釋放，其具有舒張血管、排鈉、利尿等作用(見(jiàn)圖1)[2]。在高血壓、肥胖的患者中，ANP和BNP均降低，提示在這種利鈉肽缺乏的情況下，增加利鈉肽可能是合理的[3-4]。ANP、BNP通過(guò)管理水平的平衡，從而避免水鈉潴留造成的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)。利鈉肽也可以直接舒張血管，降低血管前負(fù)荷、血管阻力和動(dòng)脈壓。同時(shí)，它可升高腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，進(jìn)而排鈉、利尿。最近研究發(fā)現(xiàn)利鈉肽可以減少腎近球細(xì)胞分泌腎素，因此減少了血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮的生成，間接舒張血管，同時(shí)具有抗心肌細(xì)胞肥大及纖維化的作用。利鈉肽的水平還可以作為在無(wú)癥狀人群中，心血管風(fēng)險(xiǎn)分層用，以預(yù)測(cè)心源性病死率，而獨(dú)立于傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素[5]，也可以被視作血流動(dòng)力學(xué)改變、心源性水腫、心力衰竭嚴(yán)重程度的可靠標(biāo)志物。腦啡肽酶最重要的作用是水解利鈉肽，因此腦啡肽酶阻滯后，利鈉肽水平升高，可以起到保護(hù)靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。

圖1 LCZ696作用機(jī)制示意圖[2]

RAS主要的效應(yīng)肽鏈為：腎素、血管緊張素Ⅱ和醛固酮，調(diào)控心血管系統(tǒng)、腎臟的結(jié)構(gòu)及功能。當(dāng)RAS過(guò)度活躍時(shí)，會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的心血管組織不良反應(yīng)，長(zhǎng)時(shí)間的結(jié)果是有害的?；谄鋵?duì)心血管疾病的重要病理性作用，所以在心血管疾病的藥物治療中，它成為了最重要的治療靶點(diǎn)之一[6]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作為血管緊張素Ⅱ生物合成的關(guān)鍵酶，可以被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)阻滯。大量研究證實(shí)了ACEI可明顯降低心血管疾病的發(fā)病率、病死率。然而ACEI具有促緩激肽聚集作用，可能導(dǎo)致偶發(fā)皮疹、咳嗽、嚴(yán)重的血管神經(jīng)性水腫。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)目前被廣泛用來(lái)降低血壓以及保護(hù)腎臟。當(dāng)不能耐受ACEI時(shí)，可用ARB替代。已有大量證據(jù)證明RAS阻滯是治療高血壓、心力衰竭最有效的方法[6-7]。

2 LCZ696的藥理學(xué)特點(diǎn)及安全性

LCZ696口服后解離成纈沙坦和AHU377[8]。在單劑量的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，服用LCZ696后，纈沙坦、AHU377被迅速吸收，最高峰值分別在1.7～2.2 h和0.5～1.1 h。在吸收3.5 h后，AHU377轉(zhuǎn)化成LBQ657這種活性物質(zhì)。LBQ657的最大峰值呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性。LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為12、14 h，故需每日給藥兩次[9]。

在多劑量研究中，LCZ696很快達(dá)到血漿峰值濃度，包括AHU377和LBQ657，這也意味著其快速分解及吸收。LCZ696中纈沙坦的生物利用度為40%～60%，比單用纈沙坦稍高。增加的生物利用度可能部分源于纈沙坦在LCZ696中是以陰離子形式存在的，反之則是以游離酸的形式存在。在一項(xiàng)關(guān)于LCZ696生物利用度的研究中，320 mg的纈沙坦和400 mg LCZ696的平均血藥濃度時(shí)間曲線十分相似，系統(tǒng)暴露的纈沙坦已經(jīng)達(dá)到了藥物生物等效性的標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于AHU377和LBQ657代謝方式的數(shù)據(jù)有限，它們的分解代謝產(chǎn)物是CYP450系統(tǒng)的作用底物。

LCZ696的口服活性成分之一為纈沙坦，ARB與ACEI相比，對(duì)緩激肽的代謝干擾沒(méi)有那么明顯，對(duì)于因ACEI不耐受出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫的患者，可以換用ARB而不會(huì)出現(xiàn)上述癥狀。因只阻斷一種降解緩激肽的酶，故LCZ696理論上可以減少血管神經(jīng)水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

奧馬曲拉是ACEI與腦啡肽酶阻滯劑聯(lián)用的藥物，OVERTURE[10]和OVERTAVE[11]實(shí)驗(yàn)分別驗(yàn)證了在慢性心力衰竭、高血壓的患者中，其臨床效益未認(rèn)為顯著優(yōu)于依那普利，且發(fā)生血管神經(jīng)性水腫的概率更高。故未能通過(guò)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，這樣的不良反應(yīng)可能源于雙重阻滯后，緩激肽水平的進(jìn)一步增加。

3 LCZ696與高血壓

有研究者認(rèn)為可能是由于血液循環(huán)中的ANP、BNP減少而導(dǎo)致的血壓增高[3]，研究顯示與血壓正常的人群相比，臨界高血壓人群的BNP1-32和 N末端前腦利鈉肽(NT-proBNP )1-76顯著減少。大多數(shù)的利鈉肽在早期高血壓中是顯著減少的，高血壓后期則是增加的。

LCZ696的腦啡肽酶阻滯作用可增加血漿利鈉肽水平，一項(xiàng)納入1 328例18～75歲輕中度高血壓患者的研究中[12]，經(jīng)過(guò)4周的藥物引導(dǎo)期后，平均分配為L(zhǎng)CZ696 100 mg、200 mg、400 mg組，纈沙坦 80 mg、160 mg、320 mg組，AHU377 200 mg、安慰劑組。經(jīng)過(guò)8周的治療后，結(jié)果顯示LCZ696組降低舒張壓[-2.17 mm Hg(1mmhg=0.1333kPa),P<0.000 1]較纈沙坦組、AHU377組更顯著。其中在LCZ696 200 mg(-2.97 mm Hg,P=0.002 3)、400 mg(-2.70 mm Hg,P=0.005 5)組降壓效果更明顯。不良事件在所有組中發(fā)生率均低且較溫和，不呈劑量依賴(lài)性，LCZ696在所有劑量組中是最安全、最易耐受的。LCZ696 200 mg、400 mg對(duì)腦啡肽酶提供了近乎最大化的阻滯，100 mg組阻滯效果相對(duì)較弱[9]。脈壓是高血壓和普通人群發(fā)生心血管事件的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，包括心肌梗死、充血性心力衰竭、心血管死亡。通過(guò)24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，LCZ696降低收縮壓較舒張壓更明顯，故LCZ696降低脈壓更明顯。這個(gè)發(fā)現(xiàn)可能為收縮性高血壓引起的心血管疾病、血管硬化提供更多的保護(hù)，例如腦卒中、舒張性心力衰竭[13-14]。

上述研究對(duì)象歐美人群，另外一項(xiàng)關(guān)于亞洲人群LCZ696降壓效果的研究[15]，結(jié)果顯示收縮壓、舒張壓(P<0.000 1)、脈壓(P<0.001)，24 h、夜間和白天的動(dòng)態(tài)收縮壓,舒張壓、脈壓均較安慰劑組顯著降低(P<0.000 1)。LCZ696組沒(méi)有血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生，在亞洲人群中，對(duì)治療高血壓而言也是安全有效的。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、血壓波動(dòng)幅度、晨峰血壓、非勺型血壓與亞洲老年高血壓患者發(fā)生無(wú)癥狀腦血管疾病關(guān)系密切[16]。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，亞洲人群非勺型血壓有著更高的發(fā)生率，故LCZ696通過(guò)降低夜間血壓，可以降低高血壓人群腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且在亞洲人群中降壓效果更顯著，這也意味著亞洲人群也適合LCZ696。除此之外，對(duì)于頑固性高血壓的患者而言，LCZ696可能是一種有效的藥物[17]。每日飲食鹽攝入量對(duì)于藥效的影響目前明確，需要進(jìn)一步的研究。

3.1 LCZ696與舒張性心力衰竭

舒張性心力衰竭主要是由高血壓、冠狀動(dòng)脈狹窄等導(dǎo)致心肌慢性缺血所致，占到心力衰竭患者中的50%。病理機(jī)制包括：舒張功能異常，延遲增加的左室充盈壓、血管硬化、心肌纖維化等?；疾÷始安∷缆矢?，但卻缺少有效的治療手段，常用的β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、ACEI、ARB均沒(méi)有明確的獲益[18-19]。LCZ696可能通過(guò)升高血漿利鈉肽水平，從而抗心肌纖維化來(lái)改善舒張性心力衰竭的結(jié)局。

PARAMOUNT研究[20]納入了266例舒張性心力衰竭的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為射血分?jǐn)?shù)>45%，有心力衰竭的癥狀和體征，同時(shí)伴有NT-proBNP的升高。分為L(zhǎng)CZ696 200 mg ，2次/d組和纈沙坦160 mg 2次/d組，主要終點(diǎn)是NTproBNP的改變。NT-proBNP不是腦啡肽酶作用底物，因此可以用來(lái)評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度。經(jīng)過(guò)12周的治療后，LCZ696組NT-proBNP顯著降低(P=0.005)。經(jīng)過(guò)36周治療后，LCZ696組左心房體積減小(P=0.003)，紐約心功能分級(jí)改善(P=0.05)，這顯示了LCZ696可以降低左心室壓力，同時(shí)這些改善與收縮壓下降獨(dú)立相關(guān)[21]。在該研究中，高敏肌鈣蛋白T在大部分患者中是升高的，同時(shí)伴隨著心臟結(jié)構(gòu)、功能的異常、NT-proBNP升高。經(jīng)LCZ696治療后，高敏肌鈣蛋白T、NT-proBNP、左心室體積的降低，表明其能改善舒張性心力衰竭的心肌損傷[22]。

3.2 LCZ696與收縮性心力衰竭

PARADIGM-HF研究[23]比較了在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中，依那普利 10 mg，2次/d與LCZ696 200 mg， 2次/d相比，降低發(fā)病率、病死率是否更優(yōu)。納入標(biāo)準(zhǔn)為紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，射血分?jǐn)?shù)≤40%，NT-proBNP≥600 ng/mL，或1年內(nèi)因心力衰竭住院而NT-proBNP≥400 ng/mL；在進(jìn)行觀察前，患者需接受等同于10 mg 1次/ d依那普利的ACEI或者ARB四周的治療。依那普利是ACEI藥物中，唯一證實(shí)能在大部分收縮性心力衰竭患者中降低病死率的藥物，故被選作與LCZ696對(duì)照。LCZ696 200 mg，2次/d相當(dāng)于160 mg， 2次/d的纈沙坦，已達(dá)到心力衰竭的治療劑量，其與依那普利10 mg，2次/d提供的RAS阻滯劑是相似的，前者同時(shí)也達(dá)到了腦啡肽酶的完全阻滯[24]。該試驗(yàn)的新穎之處在于，采用了單盲試行期，從而確?；颊吣苣褪苌鲜鰞煞N藥物。最終有8 442例患者納入了該試驗(yàn)，在觀察研究的27個(gè)月里，LCZ696因其絕對(duì)的獲益，最終該試驗(yàn)被提前終止。結(jié)果顯示LCZ696較依那普利相比能更有效地降低心源性死亡(P=0.000 08)、心力衰竭住院(P=0.000 08)、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.000 2)，緩解心力衰竭的癥狀以及體力受限(KCCQ評(píng)分：1.64 分，P=0.001)，這些結(jié)論在所有亞組中也被觀察到。對(duì)各組數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析表明，LCZ696能更有效地阻止真實(shí)世界心力衰竭患者的病情進(jìn)展，包括心力衰竭臨床惡化的多種表現(xiàn)；其對(duì)心力衰竭的鞏固作用，生活質(zhì)量的改善以及醫(yī)療資源的應(yīng)用有著重要的影響[25]。

該研究與既往關(guān)于心力衰竭的大型臨床試驗(yàn)不同的是，因在射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭患者中停用ACEI、ARB是違背倫理的，故LCZ696不能直接與安慰劑比較，因此有研究者通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將其與假想安慰劑做了非直接比較[26]，其結(jié)果有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較顯示LCZ696能夠顯著降低心血管病(P=0.000 1)、全因死亡率(P=0.000 1)以及心力衰竭住院率(P=0.000 1)。這些獲益甚至是在聯(lián)用β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的基礎(chǔ)上獲得的。

一項(xiàng)最近的Meta分析顯示在慢性心力衰竭的患者中，LCZ696與單用ACEI、ARB相比，能夠更有效地保護(hù)腎功能[27]。上述研究均表明LCZ696有著明顯的優(yōu)勢(shì)，特別是與已證明能降低病死率的依那普利比較。這些發(fā)現(xiàn)為治療慢性心力衰竭中，RAS和腦啡肽酶雙聯(lián)阻滯優(yōu)于單一RAS阻滯提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

4 其他心血管作用

在一項(xiàng)關(guān)于LCZ696能否改善心肌梗死后左心室重構(gòu)的試驗(yàn)中[28]，發(fā)現(xiàn)LCZ696在心肌梗死模型中，可以改善左心室重構(gòu)以及功能失調(diào)。這可能是源于LCZ696較單用ARB或腦啡肽酶阻滯劑能更有效的抗心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大作用，更確切的效果有待進(jìn)一步研究。

有研究者認(rèn)為長(zhǎng)期使用腦啡肽酶阻滯劑可能影響腦內(nèi)β淀粉樣肽的降解，從而增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)[29]，但ARB的血管獲益可能抵消其不良反應(yīng)[30]。對(duì)于在有輕度認(rèn)知功能障礙的患者中使用LCZ696，則需要仔細(xì)權(quán)衡利弊。

5 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)今因高血壓、心力衰竭有著巨大的疾病負(fù)擔(dān)，ACEI作為心力衰竭治療基石藥物迄今已接近25年時(shí)間，但這類(lèi)藥物的生存率獲益仍然有限。PARADIGM試驗(yàn)已展現(xiàn)了LCZ696在收縮性心力衰竭患者中，主要終點(diǎn)事件、心血管病的死亡、全因死亡率優(yōu)于ACEI，與常規(guī)治療相比，既有顯著主要終點(diǎn)療效，又能獨(dú)立改善病死率，且安全性良好，能阻止心力衰竭患者臨床癥狀的進(jìn)一步惡化，提高生活質(zhì)量，降低對(duì)醫(yī)療資源的占用；自從1987年CONSENSUS試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布后，LCZ696成為第一種被證明療效優(yōu)于依那普利的藥物，這也預(yù)示著LCZ696一旦被批準(zhǔn)用于臨床，有可能取代ACEI或ARB成為收縮性心力衰竭治療的首選藥物，或許能成為心力衰竭治療的新基石，但需要知道的是，PARADIGM-HF試驗(yàn)干預(yù)患者的2年病死率仍高達(dá)20%，表明對(duì)抗心力衰竭的道路還需要走很長(zhǎng)一段路；對(duì)于LCZ696是否適用于舒張性心力衰竭，可能需要樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)。未來(lái)的研究需著重要闡明LCZ696在合并有糖尿病、慢性腎臟病、老年人、頑固性高血壓患者中的應(yīng)用。

從19世紀(jì)80年代開(kāi)始，心力衰竭的治療模式出現(xiàn)了多次轉(zhuǎn)變。曾經(jīng)的兩類(lèi)一線藥物洋地黃、利尿劑被證實(shí)無(wú)明顯生存獲益，ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑依次成為心力衰竭治療的重要手段，在接下來(lái)的日子里，希望LCZ696在臨床得到更廣泛的應(yīng)用，期待其可開(kāi)創(chuàng)心力衰竭治療的新時(shí)代。

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Research Progress of LCZ696 in Cardiovascular Disease

CHENG Zhe, LUO Suxin, XIA Yong

(Department of Cardiology,The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China)

LCZ696 is a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor. Neprilysin is an enzyme that contributes to the breakdown of the biologically active natriuretic peptides and several other vasoactive compounds.Natriuretic peptides have potent natriuretic and vasodilator properties, inhibit the activity of the renin-angiotensin system, lower sympathetic drive, and have anti-proliferative and anti-hypertrophic effects. Neprilysin inhibitor can increase the level of the natriuretic peptides in the plasma. However, studies have shown that neprilysin inhibitor alone does not result in meaningful clinical benefits. Neprilysin inhibitor should been used in combination with a renin-angiotensin system inhibition drug. The treatment of LCZ696 in hypertension and heart failure results in clinical benefits. The review summarizes the mechanism and clinical application of LCZ696.

LCZ696; natriuretic peptides; hypertension; systolic heart failure

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(2014CB542400)；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170112，81270210)；重慶市科委課題(CSTC2012JJA10143)；國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助[財(cái)社(2011)170號(hào)]

成哲(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心力衰竭、冠心病研究。Email:346196500@qq.com

羅素新，主任醫(yī)師，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事高血壓、冠心病、心律失常、心力衰竭臨床研究。Email:luosuxin0204@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.021

2015-03-27

2015-05-05