夏平 綜述 楊浩 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖241000)

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炎癥與心房顫動(dòng)相關(guān)性的研究進(jìn)展

夏平 綜述 楊浩 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽 蕪湖241000)

心房顫動(dòng)(Af)是臨床最常見的心律失常之一。目前對(duì)Af及其并發(fā)癥(最重要是血栓形成)的有效治療仍然是當(dāng)前心律失常治療中最薄弱的環(huán)節(jié)。Af的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。近年來大量臨床和基礎(chǔ)研究均提示炎癥參與了Af的發(fā)生和發(fā)展。炎癥與各種病理過程有關(guān)，如氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、纖維化和促進(jìn)Af基質(zhì)形成。炎癥還與內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、凝血酶聯(lián)激活相關(guān)，這些均參與血栓形成過程?，F(xiàn)對(duì)炎性介質(zhì)及抗炎藥物在Af中可能的作用機(jī)制及與Af的相關(guān)性綜述如下。

心房顫動(dòng)；炎癥；炎性介質(zhì)；抗炎藥；血栓

心房顫動(dòng)(Af)是臨床最常見的心律失常之一，但因Af的發(fā)病機(jī)制多樣化，尚未根本明確致病原因，故其治療效果仍不理想。近來有大量研究表明，Af的發(fā)病率及預(yù)后與血清炎性介質(zhì)密切相關(guān)，炎癥參與了Af的各種病理過程，如氧化應(yīng)激、纖維化及血栓形成等[1]?，F(xiàn)就目前炎癥及炎癥介質(zhì)與Af的相關(guān)性、抗炎可能治療Af作概述。

1 炎癥相關(guān)的心血管疾病與Af

1.1 炎癥與心力衰竭

充血性心力衰竭、心肌病使Af的發(fā)病率增加4～6倍，炎癥作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，可引起心房擴(kuò)大、心房肌細(xì)胞肥厚、心肌纖維化，從而心房出現(xiàn)結(jié)構(gòu)重構(gòu)[2]。Putko等[3]研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者繼發(fā)Af的同時(shí)，血清炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子(TNF)也升高，提示炎癥可能參與Af的發(fā)生。

1.2 炎癥與術(shù)后Af

Maesen等[4]研究發(fā)現(xiàn)心臟外科手術(shù)后出現(xiàn)心包炎，繼發(fā)Af的同時(shí)血清炎癥標(biāo)志物也升高。心臟手術(shù)后16%～50%的患者出現(xiàn)Af[稱為術(shù)后Af(POAF)]，常發(fā)生于術(shù)后幾天內(nèi)，與血清炎癥標(biāo)志物[C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL)-6、IL-2]升高相平行。使用抗炎藥物會(huì)減少POAF的發(fā)生率。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)和心臟外科手術(shù)等引起缺血-再灌注時(shí)，中性粒細(xì)胞被激活，釋放TNF、IL-1及IL-6等炎性介質(zhì)。

1.3 全身炎癥性疾病與Af

Schiffrin[5]研究報(bào)道炎癥通過免疫系統(tǒng)及炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致血管重塑、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓，進(jìn)而增加Af發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。丹麥國(guó)家中心最新一項(xiàng)全國(guó)性研究[6]發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病(急性期)增加Af和腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，表明全身炎癥性疾病與Af密切相關(guān)。

炎癥會(huì)導(dǎo)致心血管疾病伴發(fā)Af，包括心力衰竭、冠心病及高血壓等。炎癥也涉及Af各種相關(guān)的病理過程，包括氧化應(yīng)激、纖維化、血栓形成(見圖1)。

圖1 Af、炎癥、冠心病、心力衰竭及高血壓等之間的聯(lián)系

2 炎癥與Af血栓形成

目前研究表明炎癥反應(yīng)不僅與Af的發(fā)生和維持有關(guān)，還與Af血栓形成緊密相關(guān)。比如Cianfrocca等[7]研究發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與左心房血栓形成密切相關(guān)，可作為血栓形成的獨(dú)立決定因素。血清CRP水平也是臨床上腦卒中的危險(xiǎn)因素。炎癥相關(guān)的多重因素參與Af的血栓形成，主要從以下三個(gè)方面來闡述。

2.1 內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和功能障礙

心內(nèi)膜完整和功能正常對(duì)于防止血栓形成有非常重要的作用。Af患者左房血流緩慢、瘀滯、形成渦流，可造成心房?jī)?nèi)膜受損，內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)，如CRP、IL-6等，IL-6又可促進(jìn)組織因子(TF)、纖維蛋白原、Ⅷ因子和血友病因子等炎癥介質(zhì)的釋放[8]。血清中的大多數(shù)血友病因子大多數(shù)由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，是反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙的標(biāo)志物，是目前公認(rèn)的反映內(nèi)皮損傷比較敏感和可靠的分子標(biāo)志物。血管性血友病因子(vWF)黏附因子是內(nèi)皮受損及功能障礙的指標(biāo)。Wieberdink等[9]研究顯示血漿vWF的水平與發(fā)生Af和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，在老年人中更為明顯。

2.2 血小板和內(nèi)皮細(xì)胞的激活

內(nèi)皮受損，血小板則與暴露的內(nèi)皮下基質(zhì)及血漿vWF黏附、聚集，并激活血小板?；罨难“蹇舍尫炮吇蜃蛹把装Y介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)。白細(xì)胞表面的P選擇素糖蛋白配基1(PSGL-1)表達(dá)在白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面。血小板P選擇素和PSGL-1結(jié)合，加速血小板和白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，促進(jìn)血栓形成。Lim等[10]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生急性Af時(shí)，可導(dǎo)致左心房出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血小板激活和炎癥介質(zhì)的釋放。Lim等[11]最新研究報(bào)道Af患者行射頻消融術(shù)后并長(zhǎng)期維持竇性心律，可減少血小板活化及減少炎癥介質(zhì)的水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。

2.3 凝血酶激活

內(nèi)皮受損能促進(jìn)心內(nèi)膜組織釋放TF，暴露于血液中的TF啟動(dòng)外源性凝血途徑。凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，將血小板緊緊地交織在一起。凝血酶是血栓形成的核心成分。所以臨床上抗凝治療比抗血小板更能預(yù)防Af的血栓形成。Neumann等[12]研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)能促進(jìn)單核細(xì)胞分泌IL-6和CRP等炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)能促進(jìn)TF的釋放。Watson等[13]研究發(fā)現(xiàn)可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體(sCD40L)是血小板活化的炎性標(biāo)志物。sCD40L與位于淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上的CD40結(jié)合，導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)，也能刺激TF的釋放，參與血栓形成。

3 與Af相關(guān)的炎性介質(zhì)

3.1 CRP

血清CRP作為炎癥的一個(gè)敏感性指標(biāo)，主要由肝臟合成，參與全身的炎癥反應(yīng)。Chung等[14]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性Af和持續(xù)性Af患者血清CRP濃度均高于正常對(duì)照者，而持續(xù)性Af相對(duì)于陣發(fā)性Af患者有著更高的CRP濃度。Aviles等[15]在大規(guī)模前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，CRP升高可作為預(yù)測(cè)Af發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其通過測(cè)量5 806例人群CRP基線水平，評(píng)估CRP與心血管疾病的關(guān)系，隨訪7.8年，發(fā)現(xiàn)CRP水平不僅和Af的發(fā)生有關(guān)，而且CRP水平越高，發(fā)生Af的風(fēng)險(xiǎn)越大。Psychari等[16]研究顯示Af的發(fā)生與炎性因子及左心房?jī)?nèi)徑有相關(guān)性，且Af患者CRP水平和左心房?jī)?nèi)徑存在正相關(guān)。隨著CRP的升高，炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞發(fā)生變性壞死，引起左房擴(kuò)大、心肌纖維化，從而心房發(fā)生結(jié)構(gòu)重構(gòu)或電重構(gòu)。Watanabe等[17]研究發(fā)現(xiàn)高水平CRP可作為電復(fù)律或射頻消融術(shù)后發(fā)生Af的預(yù)測(cè)因子。

3.2 IL-6

血清IL-6是由激活的淋巴細(xì)胞和炎癥細(xì)胞分泌的促炎性細(xì)胞因子。IL-6濃度升高可通過其在炎癥反應(yīng)瀑布上游的重要地位及激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用使Af更易發(fā)生。Wu等[18]研究發(fā)現(xiàn)非陣發(fā)性Af患者IL-6水平明顯高于陣發(fā)性Af患者。Af行電復(fù)律或射頻消融術(shù)后，高濃度的IL-6增加Af復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。IL-6水平升高與Af發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，可作為一種獨(dú)立預(yù)測(cè)Af復(fù)發(fā)的炎癥因子。Marcus等[19]研究發(fā)現(xiàn)患者在未發(fā)生Af之前IL-6和CRP的水平與對(duì)照組相比無明顯差異，發(fā)生Af后患者IL-6水平明顯高于對(duì)照組，Af可能導(dǎo)致急性炎癥介質(zhì)分泌，而不是炎癥因子增加發(fā)生Af的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還提示左心房的CRP水平高于冠狀靜脈竇等心臟其他部位，說明Af可能導(dǎo)致左心房肌細(xì)胞在局部分泌CRP。

3.3 TNF-α

TNF-α刺激和誘發(fā)急性免疫細(xì)胞反應(yīng)，引起炎癥反應(yīng)。Wu等[18]研究說明了血清TNF-α水平的升高增加發(fā)生Af的風(fēng)險(xiǎn)。Pinto等[20]研究報(bào)告TNF-α水平升高，增加慢性Af患者的住院率，同時(shí)也增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 IL-8

IL-8由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，促進(jìn)白細(xì)胞遷移和誘發(fā)吞噬作用。還能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、血小板激活及調(diào)節(jié)血栓形成。Liuba等[21]研究發(fā)現(xiàn)永久性Af組的血清IL-8濃度(在右心房和冠狀竇，而不是肺靜脈)高于陣發(fā)性Af組和對(duì)照組。

3.5 IL-10

IL-10抑制T細(xì)胞因子，增加B細(xì)胞生存、擴(kuò)散和抗體生產(chǎn)。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)Af組血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯高于對(duì)照組，相對(duì)于陣發(fā)性Af患者，持續(xù)性Af的IL-10、TNF-α水平明顯升高。

4 抗炎藥物干預(yù)Af

4.1 他汀類藥物

他汀類藥物能降血脂、改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、抗炎、抗氧化等。有研究顯示他汀類藥物對(duì)Af有預(yù)防作用，特別是減少Af復(fù)律后復(fù)發(fā)的作用。Armyda-3研究[23]顯示與安慰劑組比較，阿托伐他汀組術(shù)后Af發(fā)生率明顯下降(35% vs 57%，P=0.003)，阿托伐他汀治療使Af的風(fēng)險(xiǎn)降低61%(P=0.017)。Pena等[24]收集17 120例患者(CRP>2 mg/L)，一組給予可定20 mg/d口服，與安慰劑組比較，可定組使發(fā)生Af的風(fēng)險(xiǎn)下降27%。Maesen等[4]研究表明在圍手術(shù)期使用他汀類藥物可降低血清炎性介質(zhì)，減少心臟術(shù)后的缺血-再灌注心肌損傷，同時(shí)也可降低術(shù)后Af的發(fā)生率。在2010年歐洲新版指南中，他汀類藥物已納入Af的上游治療的一級(jí)預(yù)防的Ⅱb類。

4.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素可減少Af的復(fù)發(fā)，降低血清CRP濃度。Ho等[25]在病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，行心臟外科手術(shù)后服用糖皮質(zhì)激素組可預(yù)防并降低Af的發(fā)生率(25.1% vs 35.1%，P<0.01)，同時(shí)糖皮質(zhì)激素組血清IL-6、CRP濃度在術(shù)后24 h內(nèi)下降。但鑒于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)多(如高血壓、感染、消化道出血等)，臨床應(yīng)用較少或者應(yīng)用時(shí)間較短。

4.3 維生素

維生素C和維生素E是安全、廉價(jià)、容易接受的抗氧化劑。Harling等[26]隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用維生素C可減少POAF的發(fā)生率。Rodrigo等[27]研究顯示維生素C、維生素E、魚肝油聯(lián)合使用也可減少POAF的發(fā)生率。

4.4 多不飽和脂肪酸

魚油含有豐富的多不飽和脂肪酸，具有抗氧化、抗炎作用。Sakabe等[28]在犬(心房起搏導(dǎo)致電重構(gòu)及心力衰竭所致結(jié)構(gòu)重構(gòu))的兩種模型上研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸能抑制心力衰竭的心房纖維重構(gòu)和減少Af的持續(xù)發(fā)生時(shí)間。其有效性可能與抑制相關(guān)的蛋白激酶激活有關(guān)。

4.5 秋水仙堿

秋水仙堿抑制白細(xì)胞激活、內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移。Imazio等[27]在336例患者雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，術(shù)后使用秋水仙堿組可減少POAF的發(fā)生率(12%vs 22%，P=2.021，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低45%)，并減少住院及康復(fù)時(shí)間。

5 結(jié)語

綜上所述，炎癥在Af的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用，抗炎藥物的治療為Af的進(jìn)一步治療提供了新思路。但目前研究無法證實(shí)炎癥是Af的始動(dòng)因素還是持續(xù)因素，炎癥和Af的作用機(jī)制還未完全研究清楚。雖很多炎癥介質(zhì)與發(fā)生Af的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但目前尚無充分理論依據(jù)用來指導(dǎo)Af的管理。我們需大規(guī)模的前瞻性研究證明炎癥和Af的相關(guān)性，從Af的病理生理學(xué)機(jī)制上尋找更有效的治療方法，從而使得Af治療獲得新的飛躍。

[1] Guo Y, Lip GY, Apostolakis S. Inflammation in atrial fibrillation[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(22): 2263-2270.

[2] Andrade J, Khairy P, Dobrev D,et al. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features,epidemiology,and mechanisms[J]. Circ Res,2014,114(9): 1453-1468.

[3] Putko BN, Wang Z, Lo J, et al. Circulating levels of tumor necrosis factor-alpha receptor 2 are increased in heart failure with preserved ejection fraction relative to heart failure with reduced ejection fraction: evidence for a divergence in pathophysiology[J]. PLoS One,2014,9(6):e99495.

[4] Maesen B, Nijs J, Maessen J,et al. Post-operative atrial fibrillation:a maze of mechanisms[J]. Europace,2012,14(2):159-174.

[5] Schiffrin EL. The immune system: role in hypertension[J]. Can J Cardiol,2013,29(5):543-548.

[6] Kristensen SL, Lindhardsen J, Ahlehoff O, et al. Increased risk of atrial fibrillation and stroke during active stages of inflammatory bowel disease:a nationwide study[J]. Europace,2014,16(4):477-484.

[7] Cianfrocca C, Loricchio ML, Pelliccia F, et al. C-reactive protein and left atrial appendage velocity are independent determinants of the risk of thrombogenesis in patients with atrial fibrillation[J]. Int J Cardiol,2010,142(1):22-28.

[8] Raviele A, Ronco F. Endothelial dysfunction and atrial fibrillation:what is the relationship[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2011,22(4):383-384.

[9] Wieberdink RG, van Schie MC, Koudstaal PJ, et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of stroke: the Rotterdam study[J]. Stroke,2010,41(10):2151-2156.

[10]Lim HS, Willoughby SR, Schultz C, et al. Effect of atrial fibrillation on atrial thrombogenesis in humans: impact of rate and rhythm[J]. J Am Coll Cardiol,2013,61(8):852-860.

[11]Lim HS, Willoughby SR, Schultz C, et al. Successful catheter ablation decreases platelet activation and improves endothelial function in patients with atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm,2014,11(11):1912-1918.

[12]Neumann FJ,Ott I,Marx N,et al.Effect of human recombinant interleukin-6 and interleukin-8 on monocyte procoagulant activity[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(12):3399-3405.

[13]Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow's triad revisited[J]. Lancet,2009,373(9658):155-166.

[14]Chung MK,Martin DO,Sprecher D, et al. C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J]. Circulation,2001,104(24):2886-2891.

[15]Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J]. Circulation,2003,108(24):3006-3010.

[16]Psychari SN, Apostolou TS, Sinos L,et al. Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation[J]. Am J Cardiol,2005,95(6):764-767.

[17]Watanabe E, Arakawa T, Uchiyama T,et al. High-sensitivity C-reactive protein is predictive of successful cardioversion for atrial fibrillation and maintenance of sinus rhythm after conversion[J]. Int J Cardiol,2006,108(3):346-353.

[18]Wu N, Xu B, Xiang Y, et al. Association of inflammatory factors with occurrence and recurrence of atrial fibrillation: a meta-analysis[J]. Int J Cardiol,2013,169(1):62-72.

[19]Marcus GM, Smith LM, Ordovas K, et al. Intracardiac and extracardiac markers of inflammation during atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm,2010,7(2):149-154.

[20]Pinto A, Tuttolomondo A, Casuccio A, et al. Immuno-inflammatory predictors of stroke at follow-up in patients with chronic non-valvular atrial fibrillation (NVAF)[J].Clin Sci (Lond),2009,116(10):781-789.

[21]Liuba I,Ahlmroth H,Jonasson L,et al.Source of inflammatory markers in patients with atrial fibrillation[J]. Europace,2008,10(7):848-853.

[22]Li J, Solus J, Chen Q, et al. Role of inflammation and oxidative stress in atrial fibrillation[J]. Heart Rhythm,2010,7(4):438-444.

[23]Shroff GR, Orlandi QG. Letter by Shroff and Orlandi regarding article, “Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After Cardiac Surgery) study”[J]. Circulation,2007,115(15):e404;author reply e405.

[24]Pena JM, MacFadyen J, Glynn RJ, et al. High-sensitivity C-reactive protein, statin therapy, and risks of atrial fibrillation: an exploratory analysis of the JUPITER trial[J]. Eur Heart J,2012,33(4):531-537.

[25]Ho KM,Tan JA.Benefits and risks of corticosteroid prophylaxis in adult cardiac surgery:a dose-response meta-analysis[J]. Circulation,2009,119(14):1853-1866.

[26]Harling L, Rasoli S, Vecht JA,et al. Do antioxidant vitamins have an anti-arrhythmic effect following cardiac surgery? A meta-analysis of randomised controlled trials[J]. Heart,2011,97(20):1636-1642.

[27]Rodrigo R, Korantzopoulos P, Cereceda M, et al. A randomized controlled trial to prevent post-operative atrial fibrillation by antioxidant reinforcement[J]. J Am Coll Cardiol,2013,62(16):1457-1465.

[28]Sakabe M, Shiroshita-Takeshita A, Maguy A, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids prevent atrial fibrillation associated with heart failure but not atrial tachycardia remodeling[J]. Circulation,2007,116(19):2101-2109.

[29]Imazio M, Brucato A, Ferrazzi P, et al. Colchicine reduces postoperative atrial fibrillation: results of the Colchicine for the Prevention of the Postpericardiotomy Syndrome(COPPS) atrial fibrillation substudy[J]. Circulation,2011,124(21):2290-2295.

Research Progress of Inflammation Associated with Atrial Fibrillation

XIA Ping,YANG Hao

(Cardiology Department,Yijishan Hospital Affiliated with Wannan Medical College,Wuhu 241000, Anhui, China)

Atrial fibrillation (Af) is the most common clinically relevant arrhythmia, however the methods available for treating Af and its complications (of which the most important is thrombogenesis), as well as for assessing Af risk and underlying pathophysiology, are largely limited. Emerging clinical and basic evidence suggests that inflammation may contribute to both the occurrence/maintenance of Af. Inflammation is suggested to be linked to various pathological processes that promote Af substrate formation such as oxidative stress, apoptosis and fibrosis. Inflammation has also been associated with endothelial dysfunction,platelet activation and coagulation cascade activation, leading to thrombogenesis. The role of inflammation and inflammatory biomarkers in the risk management and treatment of Af is reviewed in this article.

atrial fibrillation;inflammation;inflammatory markers;anti-inflammatory drugs;thrombogenesis

夏平(1988—)，碩士研究生，主要從事心血管內(nèi)科研究。Email:462700815@qq.com

楊浩(1966—)，副教授，主任醫(yī)師，主要從事電生理及射頻消融研究。Email:yjsxnyh@sina.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.030

2015-04-13