張焰 饒莉 綜述

(四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

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·主題綜述·

心臟淀粉樣變性診療進展

張焰 饒莉 綜述

(四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都610041)

心臟淀粉樣變性是淀粉樣物質(zhì)在心臟沉積所致的心肌疾病，診治難度大，預后不佳。其主要表現(xiàn)與治療方案與臨床分型有關(guān)。早期診斷和治療該疾病有助于改善預后。

心臟淀粉樣變性；分型；早期診斷

心臟淀粉樣變性(cardiac amyloidosis，CA)是指淀粉樣物質(zhì)在心臟內(nèi)沉積、浸潤造成以限制型心肌病或難治性心力衰竭為主要表現(xiàn)的心肌疾病。淀粉樣物質(zhì)是指以反向平行的β-片層結(jié)構(gòu)形式排列的沉積在細胞外的某種自體蛋白纖維，經(jīng)過剛果紅染色在偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)蘋果綠雙折射，在電鏡觀察下可見直徑7.5～10.0 nm的無分支皺褶結(jié)構(gòu)排列。到目前為止，已經(jīng)分離出30多種相關(guān)的淀粉樣物質(zhì)，其中至少9種可累及心臟[1]?，F(xiàn)將針對CA的相關(guān)診治進展做一簡要綜述。

1 CA的分型特點及臨床表現(xiàn)

根據(jù)蛋白前體來源不同，累及心臟的淀粉樣變性主要分為以下五種類型: AL型淀粉樣變性(light chain amyloidosis，AL)、老年性淀粉樣變性(senile systemic amyloidosis，SSA)、遺傳性淀粉樣變性(familial systemic amyloidosis)、繼發(fā)性淀粉樣變性(secondary systemic amyloidosis)及孤立性心房型淀粉樣變性(isolated atrial amyloidosis)[2]。

1.1 AL

AL(輕鏈型CA)是CA最常見類型。最近英國的研究揭示其發(fā)病率約為8/百萬[3]，中國尚無大型的臨床流行病學數(shù)據(jù)。此類型的淀粉樣物質(zhì)前體為骨髓漿細胞產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白輕鏈，往往累及多器官，約有50%的患者可有心臟受累。心臟受累的主要原因既有淀粉樣物質(zhì)的沉積、浸潤，也有循環(huán)蛋白輕鏈的毒性作用[4]。心臟受累后病情進展迅速，出現(xiàn)心力衰竭后若無有效治療，其中位生存時間約為6個月[5]。心臟表現(xiàn)早期可能不明顯，疾病進展期可有右心衰竭相關(guān)癥狀及體征。此類型還可累及多個重要器官系統(tǒng)，如腎臟、肝臟、外周及自主神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織，其臨床表現(xiàn)主要取決于受累器官數(shù)以及嚴重程度[6]。

1.2 SSA

引起此類型的淀粉樣物質(zhì)為異常折疊的未突變甲狀腺素運載蛋白(TTR)，多見于65歲以上的男性，年齡≥80歲的老年人尸體解剖時其發(fā)生率為25%[7]。臨床多表現(xiàn)為活動耐力下降而射血分數(shù)保留的充血性心力衰竭。此類型因其心臟肥厚常被歸因于此年齡段比較常見的高血壓，從而易被誤診[8]，其心外表現(xiàn)主要為腕管綜合征。

1.3 遺傳性淀粉樣變性

引起此類型的淀粉樣物質(zhì)為突變型的TTR，因此其與SSA也可統(tǒng)稱為TTR相關(guān)的淀粉樣變性(ATTR)。TTR基因位于18號染色體，屬常染色體顯性突變。突變位點的不同所累及的人群與系統(tǒng)也有差別，例如Val30Met突變常累及神經(jīng)系統(tǒng)，而Thr60Ala與Val122Ile突變常引起心臟受累[9]。該類型患者主要為心臟和神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，心臟表現(xiàn)無明顯特異性，神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為運動周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)功能障礙[10]。

1.4 其他類型CA

繼發(fā)性淀粉樣變性主要為過度產(chǎn)生的或錯誤折疊的急性時相反應(yīng)血清淀粉樣蛋白A的沉積所致，發(fā)展中國家或地中海盆地較歐美常見，相對于其他類型，繼發(fā)性淀粉樣變性心臟受累很少見，預后較好[11]。孤立性心房型淀粉樣變性是由于心房鈉尿肽在心房的沉積所致，通過對心房組織的活檢或尸檢才能確診。發(fā)病率隨年齡增加，在心房結(jié)構(gòu)異常的患者中常見[12]。

2 CA的血清學和影像學檢查

2.1 心肌標志物

輕鏈型CA常常伴隨生物標志物B型尿鈉肽(BNP)、氨基末端前體腦鈉肽(NT-proBNP)和心肌肌鈣蛋白的顯著升高。自2004年開始，NT-proBNP和肌鈣蛋白已廣泛應(yīng)用于評估心臟病變的嚴重程度及預后。梅奧醫(yī)療中心發(fā)布的分級體系使用NT-proBNP(臨界值=332 ng/L，BNP=100 ng/L)和肌鈣蛋白(臨界值=0.035 μg/L)將心臟受累患者分為三級，Ⅰ級(低危組)：兩種標志物低于臨界值；Ⅱ級(中危組)：一種心肌標志物高于臨界值；Ⅲ級(高危組)：兩種心肌標志物均高于臨界值。高危組患者的中位生存時間為3.5～4.1個月[13]。2012年修改的分級系統(tǒng)把血清游離輕鏈納入，指出若NT-proBNP≥1 800 pg/mL、肌鈣蛋白T≥0.025 ng/mL和血清游離輕鏈升高≥180 mg/L，則其死亡風險增高[14]。最近也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后BNP≤200 pg/mL，其生存期更長[15]。新的生物標志物可溶性ST2(sST2)已被證明可標記心臟重構(gòu)與纖維化，Dispenzieri等[16]發(fā)現(xiàn)sST2是獨立于BNP、肌鈣蛋白及血清輕鏈水平的預后因素，因此提出在分期系統(tǒng)中納入sST2能進一步預測這些患者經(jīng)治療是否能恢復心臟功能，并指導心臟移植等的選擇。因為目前尚無系統(tǒng)性的相關(guān)研究結(jié)果，心肌標志物在其他類型CA的應(yīng)用價值尚不明確。

2.2 心電圖

典型的CA心電圖特征為QRS低電壓、假性梗死和胸前導聯(lián)R波遞增不良。但是因為既往研究所使用的QRS低電壓標準不一致，其結(jié)果差異較大；同時QRS低電壓是疾病的晚期表現(xiàn)，不能用于早期識別。最近有研究[17]通過觀察200例CA患者的心電圖特征后發(fā)現(xiàn)，使用低電壓標準(肢體導聯(lián)QRS高度<5 mm，胸前導聯(lián)QRS高度<10 mm和Sokolow指數(shù)<1.5 mV)其疾病診斷率為 34%、13%、60%，同時Sokolow指數(shù)與不良結(jié)局如入院率、病死率等相關(guān)；除了心房顫動和二度房室傳導阻滯在SSA更常見外，AL、SSA與遺傳性CA的心電圖異常如低電壓、假性梗死、心室肥厚、QT間期延長等的發(fā)生率相似。Sayed等[18]則通過給有嚴重心臟病變的20例輕鏈型CA患者安置植入式心臟節(jié)律記錄儀，分析可評價的8例死亡患者的心電記錄后發(fā)現(xiàn)其死因主要為心動過緩，與完全性房室傳導阻滯相關(guān)，無脈電活動緊隨其后。

2.3 心臟超聲

心臟超聲可以從結(jié)構(gòu)與功能兩個方面評價淀粉樣物質(zhì)在心肌組織的沉積，是臨床診斷和評估CA的有效手段，隨著技術(shù)的不斷更新與發(fā)展，可以更為早期地發(fā)現(xiàn)心臟受累。典型的心臟超聲特征包括左室壁增厚伴有心肌內(nèi)顆粒樣回聲，舒張功能減退而收縮功能正?；蛳陆?，左房增大，左室射血時間縮短，右室游離壁增厚，心腔內(nèi)血栓等。有趣的是，F(xiàn)eng等[19]通過分析CA患者心房血栓發(fā)現(xiàn)，雖然輕鏈型CA患者較其他類型更為年輕且心房顫動的發(fā)生率更低，卻有更多心腔內(nèi)血栓形成和更致命的栓塞事件。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，可以顯示出CA早期的機械力學改變和功能異常。Buss等[20]發(fā)現(xiàn)AL患者左室整體縱向應(yīng)變與NT-proBNP的水平密切相關(guān)，其降低是影響AL預后的獨立危險因素。Phelan等[21]運用二維斑點追蹤技術(shù)區(qū)分CA與其他病因所致心肌肥厚后發(fā)現(xiàn)，CA主要為基底段的應(yīng)變降低，基底段至心尖段應(yīng)變變化存在區(qū)域性異常，心尖縱向應(yīng)變保留模式有助于鑒別CA和其他心肌肥厚的疾病。也有學者發(fā)現(xiàn)SSA患者的左室肥厚和左室射血分數(shù)下降更甚，而應(yīng)變的降低在SSA與輕鏈型CA較遺傳性淀粉樣變性更明顯[22]。

2.4 心臟核磁共振

心臟核磁共振對組織有著良好的空間分辨率，對浸潤性心肌病非常敏感，是疑診CA時的常用檢查之一。Dungu等[23]分析了不同類型CA患者心臟核磁共振特點后發(fā)現(xiàn)，ATTR患者的左室質(zhì)量較輕鏈型CA增加更為明顯，釓劑延遲強化較輕鏈型CA更為廣泛，所有ATTR患者右室的強化十分明顯，推測可以使用釓劑延遲強化的透壁模式來鑒別不同類型的CA。White等[24]則使用改良的核磁共振延遲顯像(注射釓劑后進行快速的T1顯像)發(fā)現(xiàn)心肌的彌漫性強化可用于區(qū)分CA和其他心肌肥厚的疾病，同時與預后相關(guān)。

2.5 心肌核素掃描

在過去的20年中，一些核醫(yī)學成像技術(shù)已可用于CA的診斷和預后分層。目前使用較多的是骨顯像示蹤劑，該方法對ATTR淀粉樣蛋白沉積非常敏感，甚至能夠識別無癥狀的CA，其中使用研究最多的是99mTc-DPD。有研究發(fā)現(xiàn)，99mTc-DPD心肌顯像在所有臨床癥狀顯著的ATTR患者幾乎均為陽性。但這項技術(shù)并不完全特異，有學者觀察到在進展期AL患者及載脂蛋白A1淀粉樣變性中存在攝取，在一些新發(fā)的心肌梗死患者中也發(fā)現(xiàn)有攝取[25]。另一個使用比較廣泛的示蹤劑為99mTc-PYP，有研究發(fā)現(xiàn)99mTc-PYP顯像可識別ATTR和輕鏈型CA (敏感性97%，特異性100%)[26]。因為PET/CT較常規(guī)的核醫(yī)學檢查在空間分辨率與定量測量上存在明顯優(yōu)勢，有學者將相關(guān)技術(shù)用于CA的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，雖然CA患者對11C-PiB的攝取模式各異，但攝取量較正常對照組明顯增高[27]；也有研究發(fā)現(xiàn)，輕鏈型CA患者18F-florbetapir示蹤劑的滯留指數(shù)較ATTR患者高，指出可將其用于區(qū)分ATTR與輕鏈型CA[28]。但是PET/CT的心臟成像和后期數(shù)據(jù)處理需時較長，臨床常規(guī)使用受到一定限制。

上述檢查方法針對不同CA的診斷價值和強度不一，在臨床診斷中可以加以篩選(表1)。

表1 常見CA的輔助檢查表現(xiàn)及診斷價值

3 CA的診斷

當患者存在心功能不全的癥狀或體征，心電圖出現(xiàn)QRS低電壓、假性梗死或者胸前導聯(lián)R波遞增不良，心臟超聲提示心室肥厚、心房擴大、舒張功能限制性充盈且心肌內(nèi)可見顆粒閃爍回聲，心臟核磁顯像有釓劑延遲強化或者合并其他系統(tǒng)病變提示淀粉樣物質(zhì)沉積時均應(yīng)想到CA的可能。心內(nèi)膜心肌活檢為診斷的金標準且心臟以外其他受累部位的活檢與心肌活檢具有高度的一致性。有學者認為心臟以外的病理活檢加上典型的超聲心動圖表現(xiàn)、心臟癥狀、心電圖改變即可診斷CA，無需心內(nèi)膜心肌活檢[29]。下一步需要明確CA的類型，這是選擇治療方案的基礎(chǔ)，生化指標的異常如尿液、血清免疫固定電泳陽性往往提示原發(fā)性CA的可能，應(yīng)當進行骨髓活檢來確診。對于考慮為ATTR的患者，可使用核素掃描檢測進行確定，DNA基因檢測可以明確TTR基因是否存在突變以及突變的位點從而區(qū)分出SSA和遺傳性淀粉樣變性。

4 CA的治療

CA的整體預后不佳，依其分類、治療及時與否以及對治療的反應(yīng)而不同。治療主要分為兩個方面：(1)心力衰竭管理；(2) 原發(fā)病因治療，即控制新的淀粉樣蛋白產(chǎn)生。

4.1 心力衰竭的管理

與普通心力衰竭治療相同，患者教育以及多學科合作至關(guān)重要，鈉鹽攝入量和體液的限制是管理的關(guān)鍵。由于CA患者特殊的病理生理學改變，目前尚無證據(jù)證明β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等藥物對CA的預后有益，CA患者往往難以耐受血壓過低且容易加重體位性低血壓，用藥需謹慎[30]。地高辛因其潛在的心臟毒性作用及易在淀粉樣組織內(nèi)蓄積(即使血清水平正常)，應(yīng)盡量避免使用[31]。因為CA患者往往出現(xiàn)電機械分離，心臟起搏器和植入式除顫器未能減少猝死的發(fā)生[32]。另外，心房顫動患者或者心腔內(nèi)出現(xiàn)血栓患者應(yīng)當積極抗凝治療，在無禁忌情況下，抗凝藥物首選華法林[19]。

4.2 原發(fā)病因的治療

輕鏈型CA主要通過化療抑制單克隆輕鏈的產(chǎn)生。常用的化療方案是口服馬法蘭和地塞米松，該方案的血液學反應(yīng)率超過60%，30%～40%的患者可達到完全緩解[33]。目前也有新的抗?jié){細胞藥物，如蛋白酶抑制劑(如硼替佐米)和免疫調(diào)節(jié)藥物(如來那度胺)被證實對復發(fā)的輕鏈型CA有很好療效。大劑量藥物化療聯(lián)合自身外周血干細胞移植可清除克隆性增生的漿細胞，改善受累器官的功能，目前認為是最有效的方法[15]。鑒于TTR大部分在肝臟產(chǎn)生，對于遺傳型CA，若患者情況耐受，可采用肝臟移植或心-肝聯(lián)合移植等方法。SSA型目前沒有特異的治療方案，主要是控制心臟并發(fā)癥，防止心力衰竭。

綜上，淀粉樣變性是一種多系統(tǒng)受累的全身性疾病，一旦心臟受累，其預后不佳。及時的診斷與治療可明顯改善患者預后，目前有多種輔助檢查手段可用于早期診斷CA。不同類型的CA病因、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)各異，治療方案也不同，早期診斷與正確分型有助于選擇適合的治療方案并改善預后。

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Advances in Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis

ZHANG Yan , RAO Li

(Department of Cardiology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan, China)

Cardiac amyloidosis is a cardiomyopathy caused by the deposition of amyloidogenic protein in the heart.The clinical manifestations and therapy methods associate with clinical classification. Early diagnosis and treatment can improve the prognosis of disease.

cardiac amyloidosis; classification; early diagnosis

張焰(1990—)，在讀碩士，主要從事擴張型心肌病應(yīng)用基礎(chǔ)研究。Email: 857497061@qq.com

饒莉，教授，博士生導師，博士，主要從事擴張型心肌病基礎(chǔ)與臨床研究及心臟功能超聲評價研究。Email: lrlz1989@163.com

R

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.05.001

2015-08-18