崔群力

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450014

帕金森病是人類(lèi)第二大類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，在長(zhǎng)期多巴胺能藥物治療的患者中，其精神障礙發(fā)病率可高達(dá)16%～40%［1］，主要表現(xiàn)為幻覺(jué)，妄想、錯(cuò)覺(jué)等，其中幻覺(jué)最常見(jiàn)，嚴(yán)重影響患者及家屬的生活質(zhì)量。精神癥狀的發(fā)生主要與多巴胺能藥物應(yīng)用有關(guān)，尤其是多巴胺能受體激動(dòng)劑，另外也和患者年齡、疾病嚴(yán)重程度、認(rèn)知損害及路易小體沉積的特定部位有關(guān)。精神癥狀的治療包括停用或減少帕金森藥物，或加用改善精神癥狀的藥物。典型抗精神病藥由于其阻斷紋狀體D2受體多使患者運(yùn)動(dòng)癥狀加重，新一代非典型抗精神病藥物作用于邊緣系統(tǒng)D3、D4 受體，避免阻斷紋狀體D2受體，從而避免對(duì)PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀的影響。目前，氯氮平、喹硫平等非典型抗精神病藥物在治療帕金森病精神癥狀方面越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外關(guān)注，現(xiàn)將我院氯氮平、喹硫平治療PD 并發(fā)精神癥狀的結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 搜集我院2010-10—2014-10神經(jīng)科門(mén)診及住院的PD并發(fā)精神癥狀的患者56例。入選患者均符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)腦庫(kù)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。PD的精神障礙根據(jù)2007年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所和國(guó)立精神衛(wèi)生研究所（NINDS／NIMH）制定的帕金森病精神障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。既往無(wú)精神病史，未服用抗精神病藥物。年齡45～80 歲，平均65歲；男29例，女27 例；病程3～21a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分：18～45分。56例患者經(jīng)優(yōu)化抗帕金森病治療后，隨機(jī)分為氯氮平組30例，男18例，女12例；平均年齡64歲；平均病程11a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分平均42分。喹硫平組26例，男14例，女12例；平均年齡66歲；平均病程13a；運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分平均41分。2組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法 氯氮平組30例，加用氯氮平12．5～25mg，2次／d，平均（26±12）mg／d；喹硫平組26例，加用喹硫平50～200mg，2次／d，平均（91±47）mg／d。根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整劑量。觀察時(shí)間為4 周。

1．3 療效評(píng)價(jià) 治療前后采用UPDRS 評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能；采用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS）和臨床總體印象嚴(yán)重程度量表（CGI-S）評(píng)定精神癥狀；采用異常不自主運(yùn)動(dòng)量表評(píng)定異動(dòng)癥。采用BPRS 及CGI-S總分的減分率評(píng)定療效，減分率＝（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）／治療前評(píng)分×100%。減分率＞75%為痊愈，51%～75%為顯著進(jìn)步，25%～50%為進(jìn)步，＜25%為無(wú)效；痊愈加顯著進(jìn)步為有效。以副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)定不良反應(yīng)。治療前及治療后檢查肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、血壓、心電圖等。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17．0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料用（±s）表示，治療前與冶療后計(jì)量資料比較使用配對(duì)樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，2組之間計(jì)量資料比較使用兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%），比較使用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效 見(jiàn)表1～3。

表1 2組治療前后精神癥狀評(píng)分比較 （±s）

表1 2組治療前后精神癥狀評(píng)分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，與治療前比較，﹟P＜0．001；2組比較，﹠P＜0．05

組別 n BPRS BPRS（5項(xiàng)）CGI-S治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后氯氮平組 30 43．4±5．4 19．7±3．6﹟﹠ 16．4±2．6 7．5±2．0＊ 4．6±0．8 1．7±0．6＊喹硫平組 26 42．7±6．1 30．7±4．2＊ 15．5±3．4 8．2±1．5 4．8±0．7 2．1±0．6＊

表2 2組臨床療效比較 ［n（%）］

表3 2組治療前后運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較 （±s）

表3 2組治療前后運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，﹠P＜0．05

組別 n UPDRS III AIMS治療前 治療后 治療前 治療后氯氮平組 30 42±7．4 40．7±7．2﹠ 7．2±2．1 3．4±1．3＊喹硫平組 26 41±8．1 46±7．6＊7．8±2．0 7．5±1．4

2．2 安全性評(píng)價(jià) 氯氮平組有嗜睡2例（6．7%），口干1例（3．3%），粒細(xì)胞減少1例（3．3%），經(jīng)停用氯氮平、應(yīng)用升白細(xì)胞藥物后恢復(fù)，后來(lái)患者自行重新啟用氯氮平12．5mg 2次／d，未在出現(xiàn)粒細(xì)胞減少。喹硫平組有運(yùn)動(dòng)障礙加重5例（25%），嗜睡2例（10%），便秘1例（5%）。2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別是11．1%、40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)的肝功能、腎功能等其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

3 討論

PD患者的精神障礙是自身病理生理學(xué)改變和外部因素共同作用的結(jié)果，內(nèi)部因素包括年齡、疾病嚴(yán)重程度［3］。神經(jīng)化學(xué)改變影響到多巴胺能藥物、5-經(jīng)色胺、乙酞膽堿神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)；異常的皮質(zhì)腦干激活模式。外部因素包括：多巴胺能藥物、抗膽堿藥物應(yīng)用及視覺(jué)環(huán)境的改變等。長(zhǎng)期多巴胺能藥物治療和自身受體高敏狀態(tài)下，多巴胺能受體過(guò)渡激活與發(fā)病有關(guān)；由于多巴胺能遞質(zhì)減少導(dǎo)致的多巴胺系統(tǒng)和膽堿能系統(tǒng)失衡亦起一定作用；遞質(zhì)失衡和多巴胺能藥物治療亦導(dǎo)致5-羥色胺水平下降，在伴有精神障礙的PD 患者顯示5HT-2A 受體異常，大量5-羥色胺結(jié)合于顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)，而不伴有精神障礙的PD 患者則無(wú)此現(xiàn)象［4］。

目前，治療PD 患者精神障礙的金標(biāo)準(zhǔn)仍是氯氮平，效果顯著且不加重運(yùn)動(dòng)癥狀［5］。氯氮平選擇性結(jié)合于中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺D1受體，而紋狀體D2不受影響，與5HT-2A／2C受體有高親和性，這些藥理特性使其有益于對(duì)PD 患者運(yùn)動(dòng)功能的改善，而無(wú)錐體外系不良反應(yīng)，避免了使用傳統(tǒng)抗精神病藥物造成的運(yùn)動(dòng)癥狀加重。氯氮平能高效阻滯5-羥色胺受體，從而降低5-羥色胺對(duì)紋狀體的傳遞，與消除肌緊張有關(guān)。因此，在已開(kāi)始多巴胺能治療的PD 患者，氯氮平被推薦用于致殘性震顫及異動(dòng)癥的治療［6］。在治療PD 精神障礙的多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中，亦一致顯示氯氮平有確切療效。

本研究經(jīng)優(yōu)化抗帕金森病藥物，停用抗膽堿能藥物“苯海索”、調(diào)整美多巴和普拉克索至合適劑量，仍有顯著精神障礙。因此，需加用非典型抗精神病藥物氯氮平或喹硫平。本研究顯示：氯氮平組和喹硫平組在治療4周后BPRS、BPRS（5項(xiàng)）及CGI-S評(píng)分較治療前均有顯著改善；氯氮平組治療后BPRS評(píng)分較喹硫平組顯著。氯氮平組總有效率90%、喹硫平組總有效率88．5%，無(wú)顯著性差異，提示氯氮平和喹硫平治療PD 并發(fā)精神障礙均能取得顯著療效。但2組運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)估顯示：氯氮平組治療4周后，UPDRS Ⅲ評(píng)分較治療前略有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AIMS評(píng)分較治療前顯著降低。喹硫平組UPDRS Ⅲ評(píng)分較治療前增高，AIMS評(píng)分與治療前比較無(wú)顯著差異，提示喹硫平的錐體外系反應(yīng)可能會(huì)使PD 運(yùn)動(dòng)功能惡化。

本研究顯示，氯氮平在小劑量范圍下對(duì)PD 并發(fā)精神障礙有較好療效。尤其是在PD 中晚期，患者多并發(fā)精神障礙和異動(dòng)癥，兩者同時(shí)并發(fā)的幾率很高。美國(guó)PD 指南亦推薦其用于異動(dòng)癥的治療。因此，氯氮平對(duì)此類(lèi)患者較合適。氯氮平一個(gè)重要的不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少，發(fā)生率0．5%。最初階段需監(jiān)測(cè)血常規(guī)。本研究中1例患者應(yīng)用25mg，2次／d，曾出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，經(jīng)停藥對(duì)癥處理后恢復(fù)。后因異動(dòng)癥加重，患者自行啟用氯氮平12．5mg，2次／d，未再出現(xiàn)不良反應(yīng)。這說(shuō)明在嚴(yán)格檢測(cè)下，氯氮平的風(fēng)險(xiǎn)是可以接受的，且其粒細(xì)胞減少是可逆的，此不良反應(yīng)可能和其劑量有關(guān)。

綜上所述，氯氮平能顯著改善約90%PD 患者的精神障礙癥狀，并且對(duì)患者異動(dòng)癥亦有顯著療效［7］，提高生活質(zhì)量。其粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)在嚴(yán)格檢測(cè)下是可以接受的。

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